目的:本文将模型药物去甲斑蝥素(norcantharidin, NCTD)经过前处理制成去甲斑蝥素固脂分散体,再以生物材料海藻酸钠(alginate ,ALG)及壳聚糖(chitosan,CS)为载体,制备了去甲斑蝥素固脂分散体-海藻酸钠/壳聚糖肝动脉栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)微球。并通过介入方法治疗肝癌,以期达到缓释、靶向、栓塞三重功效,减小药物刺激性,提高肝癌组织中药物浓度,加快肝癌细胞凋亡的目的,为临床治疗不可切除性肝癌提供借鉴。方法: (1)采用外部凝胶化法,制备甲斑蝥素固脂分散体微球(LSD/NTCD-ACM)。对壳聚糖与海藻酸钠比例、二者加入顺序、反应温度、乳化剂加入量、脂质的选择及其比例进行了单因素考察;并选定药脂比、固分体与载体比例、氯化钙浓度为因素,载药量、载药量、一周剩余释放率为因素进行了正交设计优化(2)应用扫描电镜观察微球的表面形态,采用红外光谱(FT-IR)、X-粉末衍射法(X-RD)和差示扫描量热法(DSC)验证微球的结构及生成机理。并对微球的粉体学性质、悬浮性及导管推注实验进行考察。(3)采用体外动态透析法在pH7.4磷酸盐缓冲液释放介质中测定去甲斑蝥素不同制剂及不同粒径载药微球的释药性能,并对微球的稳定性进行考察。(4)选用新西兰大白兔作为动物模型,采用开腹直视下肿瘤组织块包埋法、超声引导下穿刺针种植法和活检针种植法分别于兔肝左页进行肿瘤种植,并于不同时间用超声和CT检查肿瘤生长大小,进行方法比较。(5)将荷瘤兔随机分为4组,分别为:药物微球组(60~125/um)、药物微球组(125~200/um)、NCTD溶液组(NCTD 1.0 mg·kg-1)及空白对照组(未做任何处理)。各组荷瘤兔分别经股动脉插管至肝左动脉或肝固有动脉并注入准备好的制剂。治疗后,观察各组治疗效果以及TACE对肝功能的影响。结果:(1)单因素考察表明海藻酸钠与壳聚糖加入顺序,二者比例,乳化剂加入量及反应温度对微球形态影响较大,而固体脂质的选择及比例则对微球缓释性能影响较大。采用正交设计优化工艺制备所得的微球包封率87.31%,载药量9.46%,一周剩余释放率39.50%,满足栓塞微球的要求。(2)扫描电镜照片显示微球外观圆整,表面光滑,分散良好。FT-IR、X-RD和DSC图谱表明壳聚糖与海藻酸钠反应,虫白蜡物理包裹,去甲斑蝥素分散在微球骨架中。粉体学性质考察结果符合要求,流动性好,悬浮性好。导管推注实验表明微球不堵塞管道,推注顺利。(3)固分体微球一周突释率60%左右,其后缓缓释放15-20天,微球释放符合威布尔模型;药物微球粒径越大缓释效果越好。(4)三种肿瘤种植方法比较发现,包埋法对兔子的损伤大,恢复慢;穿刺针法异位种植率高;活检针法操作更加简便,肿瘤活性损伤小,不易从肝组织中掉出,成功率较前二者高。肿瘤于接种后均在2～4周生长最旺盛,4周后肿瘤中心出现变性坏死,并有周围淋巴结及肺转移。综合比较本文采用超声引导下活检针法种植。(5)治疗后,对比各组荷瘤兔的肿瘤体积、生长曲线、生命延长率及病理切片结果。在14 d的观察期内,药物微球组相对于NCTD溶液及对照组均有显著的治疗效果,其中粒径较小者对肿瘤杀伤作用强,但损伤同样较大,而NCTD组药效短暂无明显生命延长作用。毒性结果显示,处理组术后均呈现一过性的肝损伤,药物微球组损伤更为严重,恢复时间稍长,而小粒径组程度深于粒径较大者。结论:本文制备的LSD/NTCD-ACM释放性能良好,将NCTD前处理制成固脂分散体实现了小分子水溶性药物缓释性能的突破,且制得的微球具有较高的载药量和包封率,表面光滑圆整,并且悬浮性、流动性、稳定性等也均栓塞微球的要求。药效学实验表明LSD/NTCD-ACM经肝动脉栓塞对兔的VX2肝癌具有一定的治疗效果,且毒副作用合理可控。