论文部分内容阅读
姜黄素具有广泛的生物学活性,是一个具有很大应用前景的药物。其生物学活性主要包括防癌抗癌作用,抗炎作用,抗氧化作用,清除自由基,抗人类免疫缺陷病毒作用,对肝脏。肾脏的保护作用及抗纤维化作用。但姜黄素难溶于水,在体外也容易被氧化,体内被快速代谢,体内半衰期短,难以静脉给药,故目前没有稳定性较好的药物剂型,口服的姜黄素大部分也在胃肠道内被代谢失活,被吸收到血循环中的量很少,因此给姜黄素的临床应用,尤其在肿瘤治疗中的应用带来了极大的困难。将长循环脂质体技术应用于姜黄素制剂,延长其在体内的滞留时间,提高药效及生物利用度是本文的核心任务。本文建立了两种姜黄素体外分析方法:紫外-可见分光光度法和高效液相色谱法,紫外-可见分光光度法主要用于脂质体包封率测定时药物含量的测定,该法操作简单,快捷;高效液相色谱法主要应用于姜黄素理化性质的考察和体内外释药行为研究时药物含量的测定,该法灵敏度高,重现性好。选用微柱离心法作为姜黄素脂质体包封率的测定方法,该法是一种快速、简便的分离脂质体内外相中小分子药物的方法其优点是脂质体混悬液几乎没有被稀释,可避免脂质体的渗漏。本文从三个方面考察了姜黄素的理化性质:姜黄素在不同pH的磷酸缓冲液中稳定性的考察,提示姜黄素在酸性环境中稳定,在中性和碱性条件下可转变为两种极性较姜黄素大的物质;姜黄素在不同缓冲液中饱和溶解度的测定和姜黄素表观油水分配系数的测定,提示姜黄素是一种脂溶性很好的抗癌药物,制成脂质体,理论上应有很高的包封率。以包封率为指标,对姜黄素脂质体进行单因素考察、正交试验设计,得到姜黄素脂质体的最优处方:磷脂用量为50mg,磷脂与胆固醇的质量比为3∶1,药脂比为1∶13,选用pH为5.0的PBS/20 mmol·L-1;并在此基础上对姜黄素长循环脂质体进行了正交试验设计,得到姜黄素长循环脂质体的最优处方:磷脂用量为50mg,磷脂与胆固醇的质量比为5∶1,药脂比为1∶13,选用分子量为2000的PEG-Chol用量为磷脂的5%（mol/m01）,选用pH为5.0的PBS/20 mmol·L-1。并考察了两者的理化性质和体外释药行为。分别进行了姜黄素注射液、普通脂质体（Cur-L）和长循环脂质体（Cur-PEG-L）的大鼠体内药代动力学和小鼠体内组织分布。药代动力学研究结果表明:经大鼠尾静脉注射后,Cur-L和Cur-PEG-L在多数取样时间点的血药浓度较姜黄素注射液有所提高,Cur-PEG-L明显延长了药物在血浆中的滞留时间,提高了生物利用度,MRT和AUC分别为注射液的10.6倍和9.311倍。小鼠体内组织分布实验结果标明:经小鼠尾静脉注射后Cur-L和Cur-PEG-L较姜黄素注射液在各组织中的消除半衰期明显延长,Cur-L蓄集于网状内皮系统（RES）,在肝脾中的相对分布百分率（re）明显高于Cur-PEG-L,Cur-PEG-L明显降低了RES的吞噬作用,在肺部表现出明显的靶向性,有望作为姜黄素肺癌治疗的理想载体。