【摘 要】
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癌症成为我国死亡病例的首要原因,研发癌症治疗剂任重道远。PI3K/AKT/mTOR通路在人类癌症中易发生信号失调,因此研发阻断PI3K和mTOR的抗癌药物成为重要目标。近年,多种靶向PI3K和mTOR的抑制剂在临床治疗中具有显著疗效。其中,PI3K抑制剂GDC-0941口服有效且药代动力学性质良好。然而作为单抑制的GDC-0941产生的耐药性和副作用是不可忽视的。因此,本论文以GDC-0941为设
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癌症成为我国死亡病例的首要原因,研发癌症治疗剂任重道远。PI3K/AKT/mTOR通路在人类癌症中易发生信号失调,因此研发阻断PI3K和mTOR的抗癌药物成为重要目标。近年,多种靶向PI3K和mTOR的抑制剂在临床治疗中具有显著疗效。其中,PI3K抑制剂GDC-0941口服有效且药代动力学性质良好。然而作为单抑制的GDC-0941产生的耐药性和副作用是不可忽视的。因此,本论文以GDC-0941为设计原型,利用骨架跃迁方法,将其噻吩并嘧啶骨架拆分并引入结构对称的三嗪结构作为核心。再引入增强mTOR抑制力的脲片段,并连接富含氮原子的芳香环以增强对PI3K和mTOR蛋白的结合力,最终设计合成29个新型化合物XIN-1～XIN-29。化合物以吗啉和2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪为原料,通过亲核取代、铃木偶联和还原胺化等反应获得,且由~1H NMR,13C NMR和TOF-MS确定。采用MTT法,进行XIN-1～XIN-29对MCF-7、Hela、Hela-MDR和A549等9株细胞的毒性筛选。其中,化合物XIN-2和XIN-10对9株癌细胞显示优异的抗增殖活性,且对乳腺癌细胞MCF-7的抑制能力最强,IC50值分别为0.30±0.05μM和0.21±0.01μM,优于化合物GDC-0941。其次,XIN-2和XIN-10对PI3K和mTOR激酶抑制活性显著,对PI3K激酶的IC50值为171.4 n M和50.8 n M;对mTOR激酶的IC50值为10.1 n M和21.4 n M,强于GDC-0941。对优选化合物XIN-2和XIN-10进行更深入的药理实验,探究其作用机制。AO染色和FITC/PI双染凋亡实验表明XIN-2和XIN-10诱导MCF-7、A549和Hela细胞发生凋亡。周期实验显示,它们在S期阻滞MCF-7细胞增殖,阻滞A549和Hela细胞在G0/G1期。活性氧实验和线粒体膜电位检测证明它们可升高MCF-7细胞内ROS水平和降低线粒体膜电位进而诱导细胞凋亡。克隆和迁移实验表明XIN-2和XIN-10有效抑制MCF-7细胞的增殖和迁移。荧光定量PCR实验显示它们显著抑制MCF-7细胞内PI3K和mTOR基因的表达。此外,蛋白印迹结果表明它们呈剂量依赖性地抑制AKT-S473的磷酸化,并阻滞下游通路mTOR的磷酸化。通过MCF-7细胞移植瘤模型考察化合物XIN-2在裸鼠体内的抗肿瘤活性。XIN-2高剂量治疗组（75 mg/kg）的平均瘤重与空白组存在显著性差异,抑瘤率达40.14%。通过脏器HE染色知裸鼠脏器无病变反应。对移植瘤的tunel染色和免疫组化检测表明XIN-2诱导MCF-7细胞移植瘤的凋亡。PCR实验结果表明它显著抑制MCF-7移植瘤的PI3K和mTOR表达。总之,化合物XIN-2能够有效抑制MCF-7移植瘤的增殖生长。综上所述,本论文将GDC-0941作为先导化合物修饰改造得到了29个结构新颖的含芳香脲的噻吩联三嗪类PI3K/mTOR双重抑制剂,并对其构效关系和抗癌活性评价进行了初步分析及探讨,为今后PI3K/mTOR双重抑制剂的深入研究奠定了基础。
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