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JAK-STAT信号是普遍存在于哺乳动物中的信号通路,是迄今为止研究的最为透彻的与肿瘤相关的信号转导通路之一,参与了多种肿瘤相关的基因的表达调控,涉及到几乎肿瘤发生的所有过程。STAT3在细胞增殖、抗凋亡、血管生成、细胞迁移等肿瘤发生发展过程中的关键步骤中发挥着重要的作用。在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤等众多恶性肿瘤中都发现持续活化的STAT3活性。大量研究显示,特异性抑制STAT3信号,能下调和肿瘤相关的效应蛋白的表达,进而在很大程度上抑制了肿瘤的增殖、生存和迁移。因此,JAK-STAT信号通路已经成为多种恶性肿瘤治疗和药物开发的重要靶点。一叶蔌碱是一种来源于大戟科植物叶底珠Securinega suffruticosa (Pall.)Rehd的嫩枝叶或根的主要生物碱天然产物,由本实验室自构建的基于STAT3和NF-κB双信号筛选系统筛选得到的候选产物,经初步的分子水平的验证,表明一叶蔌碱具有抑制STAT3活性的作用,而对NF-κB信号无明显抑制作用。本研究旨在以STAT3信号通路为靶点,对一叶蔌碱的抗肿瘤活性和作用机理进行探讨。首先,在稳定表达STAT3调控的荧光素酶报告基因的A549R细胞中初步评价了一叶蔌碱对STAT3信号的影响,结果显示一叶荻碱呈现出STAT3信号的特异性抑制,且特异性高、细胞毒性较低。进一步研究发现,对于STAT3信号依赖的人前列腺癌细胞DU145和人乳腺癌细胞MDA-MB-468,一叶蔌碱能够有效地抑制其活化的STAT3活性,并且下调STAT3调控的和细胞存活和细胞周期相关的蛋白的表达(如c-Myc及CyclinDl),进而抑制细胞的生长和促进细胞的凋亡,而一叶蔌碱对正常细胞的杀伤力较小。深入研究发现,一叶蔌碱特异性作用于STATs上游,抑制JAK1和JAK2的激酶活性：一叶蔌碱对外源细胞因子IL-6、IFNs诱导的JAK-STAT信号的活化起到抑制作用,此外,研究发现,一叶荻碱能特异性地抑制JAK1-JH1和JAK2-JH1酪氨酸激酶结构域过表达所引起的STAT3和STAT1的活化。体外的细胞迁移实验表明,一叶蔌碱可以抑制肿瘤相关进程。综上所述,一叶蔌碱可以通过选择性抑制JAK1和JAK2的活性而发挥其抗肿瘤活性。本研究部分阐述了一叶蔌碱抗肿瘤活性的相关作用机理,为进一步优化该化合物的结构和提高其抗肿瘤活性、降低其细胞毒性提供了理论参考依据。