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第一部分胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特征目的了解国内人群胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特征。方法回顾性分析接受手术治疗的216例胃肠胰神经内分泌肿瘤(分别原发于食管42例,胃63例,结直肠19例和胰腺92例)的临床病理学特征,应用WHO(2010)消化系统肿瘤分级标准进行分类。结果消化管道神经内分泌肿瘤好发于男性,发病中位年龄60-70岁,以消化道非特异性症状发病就诊居多；胰腺NEN男女发病差异不明显,发病中位年龄较消化道肿瘤的小(50岁),是GEP-NEN中最易出现内分泌症状的部位(13.0%),其次为结直肠NEN。基于WHO(2010)分级,胰腺神经内分泌肿瘤的恶性程度低于消化管道神经内分泌肿瘤。结论1.本部分入组GEP-NEN好发部位依次为胰腺、胃、食管、结直肠。2.胰腺NEN发病中位年龄小,恶性程度低,常伴有内分泌症状,而消化管道则与之相反。3.肿瘤恶性程度与其原发部位有关。第二部分胃肠胰神经内分泌肿瘤WHO分级和临床病理学参数的预后分析目的分析WHO(2010)分级和临床病理学参数与患者预后的关系。方法回顾性分析第一部分216例胃肠胰神经内分泌肿瘤镜下组织病理学特征,并进行单因素和多因素分析鉴定其对患者预后的指导价值。结果1.食管神经内分泌肿瘤按照WHO(2010)分级,不同分组患者生存差异无统计学意义(P>0.05)。对40例神经内分泌癌的单因素分析提示,肿瘤浸润性生长提示患者无瘤生存时间短(P=0.033),神经束浸润提示患者总体生存时间短(P=0.038),TNM分期只对患者的无瘤生存影响差异具有统计学意义(P=0.036)。小细胞型神经内分泌癌肿瘤位于食管上段的患者生存时间比肿瘤位于下段的患者短(P=0.049)；大细胞型神经内分泌癌的肿瘤位于食管中段的患者生存时间比肿瘤位于食管上段的患者长(P=0.008),有神经束浸润的患者总体生存时间和无瘤生存时间均显著缩短。多因素分析提示神经束浸润和生长方式分别是影响神经内分泌癌患者总体生存和无瘤生存的独立指导因子。2.胃神经内分泌肿瘤NET G1,NET G2和NEC组间患者生存差异不具有统计学意义(P=0.103),肿瘤直径大于8cm的患者生存时间显著短。恶性程度高的胃神经内分泌癌中,肿瘤直径大于8cm和肿瘤出现促结缔组织反应患者生存时间短。3.结直肠神经内分泌肿瘤按照WHO(2010)分级,3组间患者生存差异无统计学意义(P=0.223)。预后分析未发现对患者生存有显著影响的临床病理学参数(P>0.05)。4.胰腺神经内分泌肿瘤NET G1,NET G2和NEC三组患者生存时间依次缩短,差异具有统计学意义(P=0.000)。单因素分析提示肿瘤核分裂象多、出现瘤栓、坏死的患者总体生存和无瘤生存时间短,出现淋巴结转移患者无瘤生存时间短而对患者总体生存时间影响差异不明显。多因素分析发现只有核分裂象是影响患者预后的独立指导因子。5.上述4个原发部位的神经内分泌肿瘤患者的总体生存时间具有显著差异(P=0.000),其中胰腺神经内分泌肿瘤患者生存时间最长,其次是胃,食管最差。食管、胃和胰腺神经内分泌肿瘤的无瘤生存差异也具有统计学意义,胰腺无瘤生存时间最长,食管最短。结论1.WHO(2010)分级对胰腺神经内分泌肿瘤生物学行为和预后的指导价值最大,在消化管道神经内分泌肿瘤中的适用性有待进一步大样本量及完整随访资料检验。2.原发部位不同NEN患者预后差异大,肿瘤发生在胰腺预后最好,其次是胃、结直肠、食管。3.肿瘤浸润性生长和神经束浸润的食管神经内分泌肿瘤患者预后差,肿瘤位置影响大细胞型和小细胞型神经内分泌癌患者的预后,且生长方式和神经束浸润是影响食管神经内分泌肿瘤患者预后的独立指导参数。4.肿瘤直径大的胃NEN患者生存期短,胃神经内分泌癌出现促结缔组织反应的患者预后差。5.核分裂象,瘤栓,坏死和淋巴结转移与胰腺NEN预后差有关,且核分裂象是影响预后的独立指导因子。第三部分胃肠胰神经内分泌肿瘤mTOR通路及相关标记物的预后分析目的筛选mTOR通路及相关标记物中对胃肠胰神经内分泌肿瘤具有预后指导价值的标记物,探寻潜在的药物治疗靶点。方法在用胃肠胰神经内分泌肿瘤集成的组织芯片上,用免疫组织化学方法检测mTOR通路相关蛋白(PTEN、TSC2、mTOR、pmTOR、P70S6K、PS6、4EBP1)以及E-Cadherin、β-catenin、P16、P53、cyclinDl、Bcl-2、CK19、CD10、CD44、CD99、CD117、SYN、CHG、CD56和Ki-67的表达情况,结合患者随访资料做单因素生存分析以及多因素cox回归分析。结果1.食管神经内分泌肿瘤中SSR2、Bcl-2、CD99和CD117低表达患者生存时间长,抑癌基因TSC2以及mTOR、PS6、P16、β-caten in和CK19低表达患者生存时间短；多因素分析提示mmTOR和CD99对患者总体生存指导价值大,而PS6、SSR2和P16对患者无瘤生存指导价值大。2.胃神经内分泌肿瘤中P70S6K、4EBP1和CD99阳性表达患者无瘤生存和总体生存时间短,而P16和CD44阳性表达患者生存时间长；多因素分析提示CD99和P16是影响患者预后的独立指导因子。3.Bcl-2和CD56表达缺失提示结直肠神经内分泌肿瘤患者总体生存时间长。4.单因素分析发现胰腺神经内分泌肿瘤mTOR、 cyclinD1、CHG、CD56、P70S6K和P16的表达提示患者无瘤生存率和总体生存率高,且单因素和多因素分析均提示PTEN和TSC2表达对预测患者预后有指导价值。结论1.以下标记物对NEN患者预后具有独立的预后指导价值：食管NEN:mTOR高表达和CD99低表达患者预后好(OS)；PS6、P16高表达以及SSR2表达缺失患者无瘤生存时间长(DFS)。胃NEN：CD99高表达患者预后差(OS和DFS)；P16表达缺失患者预后差(OS)。胰腺NEN：抑癌蛋白PTEN和TSC2表达缺失患者预后差(OS和DFS)。2. mTOR通路蛋白表达情况对判断GEP-NEN预后具有指导价值,同一预后指标对不同原发部位肿瘤疾病转归方向的影响存在差异,提示标记物在不同部位肿瘤中通过不同的作用方式或通路发挥作用,有待进一步研究。3. mTOR抑制剂、生长抑素类似物、酪氨酸激酶抑制剂(CD117)等靶向治疗药物等对NEN的作用有待进一步研究。