[研究背景]癌性疼痛严重影响患者的生活质量,有效的癌痛管理越来越受到重视。虽然NCCN癌痛指南的推广极大地促进了癌痛的规范化治疗,但治疗带来的副作用难以避免。中药内服、外用、针灸等中医疗法在治疗癌痛方面也颇有疗效,还可以减轻癌痛治疗带来的副作用,起到增效减毒的作用。但由于相关临床研究证据级别较低,不利于推广应用,所以设计一个具有较高级别循证医学证据的临床试验来验证中医药治疗癌性疼痛的临床疗效,将有助于改善中医药癌性疼痛的治疗现状,更好地发挥中医药的优势。对于癌性疼痛,我院著名肿瘤专家王沛教授有着丰富的治疗经验,提出了中医论治癌性疼痛八法,即散寒止痛、活血止痛、行气止痛、化痰止痛、固涩止痛、清热止痛、安神止痛,补虚止痛,同时提出了癌性疼痛的外用治疗三大法则,即温通、行气、活血化瘀,在选药上注重以温通为主。课题组前期对科室既往治疗癌痛相关课题文章进行研究,发现以温阳为主的治疗是癌痛的主要治疗大法,其中以研究丁香止痛膏外用联合三阶梯止痛方案居多,起到减毒增效的作用,疗效较好,但既往研究循证级别较低,仅有2篇RCT研究且仅针对癌性腹痛和骨转移癌痛进行研究,而临床实践发现丁香止痛膏外敷对多种癌痛都有一定治疗效果,但相关研究循证级别较低。二交叉试验是临床研究的一级设计方案,循证级别较高,具体实施过程是对两组受试对象分别采取不同的措施进行干预,再经过洗脱期,然后互换两组干预措施,使得每个受试对象都可以接受两种不同的干预措施,只是干预措施的顺序不同,从而对比两种不同干预措施的疗效,既避免了组间差异,又消除了个体间的差异,且患者自身比较,效果评价更准确。本研究采用前瞻性、随机交叉对照、双盲设计,在温阳理论指导下,以“温通解毒通络,行气活血止痛”为治法,采用科室改良后的经验方“丁香止痛膏”外敷治疗癌痛患者,以探究扩大癌痛范围后丁香止痛膏的疗效。[研究目的]1.评价“丁香止痛膏”外敷治疗癌痛的临床疗效;2.评价“丁香止痛膏”外敷治疗癌痛的安全性。[研究方法]1.本课题采用前瞻性、随机交叉对照、双盲的临床研究设计,同时接受科室外治室负责人全程监察。在多次方案论证后确定最终研究方案,完成患者招募前的准备工作,包括研究中心的伦理审查,培训研究者,外治室依据循证医学中心预先设定的盲底准备药品(丁香止痛膏和丁香止痛膏安慰剂)。2.对纳入的患者进行随机分组(A组或B组),试验组方案:三阶梯止痛药+丁香止痛膏贴敷,对照组方案:三阶梯止痛药+安慰剂贴敷。A组第一阶段实施试验组方案,第二阶段实施对照组方案。B组第一阶段实施对照组方案,第二阶段实施试验组方案。两个阶段均连续干预3天。两个阶段之间药物洗脱期为3天。3.收集临床数据资料,《病例报告表》由课题组研究人员填写,《患者日志》由患者在课题组研究人员指导下填写。主要结局指标包括NRS评分和QOL评分;次要结局指标包括止痛药剂量、胃肠道功能评分、机制指标(PEG2、β-内啡肽、ET-1、5HT)和满意度评价;安全性指标包括血常规、肝肾功能、心电图及皮肤不良反应。4.采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理和统计学分析,评价丁香止痛膏贴敷治疗癌痛疗效。[研究结果]1.本课题严格按照前瞻性、随机交叉对照、双盲设计完成丁香止痛膏治疗癌痛的研究,基本符合课题预期的质量控制标准。按照课题要求招募58例癌性疼痛患者入组,历时10个月,其中2例患者因死亡脱落,2例患者因中途要求出院脱落,共计54例患者完成本次研究。基线分析显示,两组患者的年龄、性别、NRS评分、QOL评分、止痛药剂量、胃肠道功能评分、机制指标(PEG2、β-内啡肽、ET-1、5HT)和安全性指标(血常规、肝功能、肾功能、心电图)均无显著性差异(P>0.05)。说明两组癌痛患者在入组基线上具有可比性,符合随机设计。2.主要结局指标研究显示:两组NRS评分比较,试验组方案干预后的NRS评分低于对照组方案(P<0.05);分层统计,两组中度疼痛受试者NRS评分比较,试验组方案干预后的NRS评分低于对照组方案(P<0.05);两组轻度疼痛受试者NRS评分比较差异无显著性(_P>0.05)。两组QOL评分比较,试验组方案干预后的QOL评分高于对照组方案(P<0.05);分层统计,两组中度疼痛受试者QOL评分比较,试验组方案干预后的QOL评分高于对照组方案(P<0.05);两组轻度疼痛受试者QOL评分比较差异无显著性(P>0.05)。3.次要结局指标研究显示:两组止痛药剂量比较,总体及分层统计显示两组受试者止痛药剂量比较差异均无显著性(P>0.05)。两组胃肠道功能评分比较,总体及分层统计显示两组受试者胃肠道功能评分比较差异均无显著性(P>0.05)。两组四大机制指标(PEG2、β-内啡肽、ET-1、5-HT)比较,总体及分层统计显示两组受试者四大机制指标(PEG2、β-内啡肽、ET-1、5-HT)比较差异均无显著性(P>0.05)。两组满意度评分比较差异有显著性(P<0.05),受试者对试验组方案治疗更满意。4.对于安全性指标,无论组间比较还是组内比较,两组血常规、肝功能、肾功能、心电图均无显著性差异(P>0.05)。不良反应:1例患者出现局部皮肤发红,1例患者出现瘙痒,均为B组患者且处于第二阶段干预期,停止药物外敷后自行缓解,未经药物处理;1例患者(B组患者)对敷料过敏,外用时仅使膏药与患者皮肤接触,敷料四周卷起,尽量不与皮肤接触;余未发现不良反应,过敏反应发生率为5.6%。[研究结论]1.本课题采用随机交叉对照、双盲、单中心临床课题设计,严格执行并完成本课题,属于循证医学较高级别证据,结论真实可靠。2.根据主要结局指标分析得出,温阳理论指导下的丁香止痛膏外敷能改善中度癌痛受试者NRS评分和生活质量;但对改善轻度癌痛者NRS评分和生活质量,三阶梯止痛药+丁香止痛膏外敷没有明显优势。3.根据次要结局指标分析得出,丁香止痛膏外敷对改善受试者胃肠道功能、降低止痛药剂量和改善四大机制指标(PEG2、β-内啡肽、ET-1、5-HT)没有明显优势。满意度评价显示,受试者对丁香止痛膏的治疗更满意。4.外敷“丁香止痛膏”治疗癌痛安全可靠,仅个别患者出现轻微皮肤过敏反应,不影响“丁香止痛膏”的临床使用。