目的:本研究将精神分裂症治疗药物LH作为模型药物进行设计和研究,联合难溶性盐技术和纳米晶体手段,制备对抗精神分裂症的新型长效注射剂;优选最佳处方和制备工艺,评价LPM纳米晶体提高难溶性药物溶解度及释放速率等方面的纳米效应,并建立LPM晶体的含量测定方法;探究LPM纳米晶体的制备特点和功效优势,为开发此类新药奠定良好的理论和实验基础。方法:以LR为base与双羟萘酸通过分子间氢键作用生成难溶性盐LPM。对LPM、LR、LH以及不同反应底物得到的产物LRP、LHP等进行物理表征,通过SEM,XRD,DSC,~1 HNMR,FT-IR的检测结果对比分析来判断产物的外观、晶型、结构等特征,确定LPM是否生成。采用星点设计-效应面法优化LPM纳米晶体的处方和制备工艺,验证最优处方结果。通过粒度分析仪,电子显微镜,射线衍射仪和差示扫描量热仪观察LPM纳米晶体的微观特征,例如粒度、形态和晶体形式。建立了测定LPM含量测定的方法。研究不同粒径的LPM纳米晶体与LPM原料药的体外释放度,评价LPM纳米晶体在提高药物溶解度及释放速率等方面的纳米效应。结果:确定了LPM的制备方法。根据LR、LH、LHP、LRP、LHPM、LRPM、LPM等物理表征结果发现LPM是一种新的难溶性双羟萘酸盐。LPM为结晶态,形状规则,结构稳定。LPM溶解度低,pH7.8的PBS溶液中LPM最大溶解度仅73μg/mL,消除了base溶解度的pH依赖性。采用高压均质法制备了LPM纳米晶体。单因素试验考察了表面活性剂的种类及浓度、LPM的浓度、均质压力、循环次数等因素,确定了稳定剂为泊洛沙姆188,浓度为0.1%;星点设计-效应面法最佳制备工艺的结果如下:主药浓度为0.55 mg/mL,均质压力为400 bar,循环次数为18次。平行制备3批LPM纳米混悬液的平均粒径为(286.4±0.8)nm,PDI为0.252±0.005,表明LPM纳米晶体制备工艺稳定,方法重现性好。采用HPLC测定LPM纳米晶体含量的方法稳定,准确。建立了LPM体外释放度的测定方法。LPM纳米晶体的溶解度提高,释放量稳定,没有突释现象。结论:本课题对LPM及其纳米晶体的制备及体外释放度等药剂学评价进行了研究。结果表明,LPM是一种新的双羟萘酸盐,溶解度低,将其制备成纳米晶体具有。LPM纳米晶体混悬液的累积释放率远大于LPM,提高了LPM的溶解度和生物利用度,14天内释放量稳定,无突释现象,达到缓释效果。