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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是仅次于阿尔兹海默病的第二大渐进性神经退行性疾病,其主要的临床特征表现为行为障碍和认知功能下调。目前公认的病理特征是多巴胺能神经元的变性死亡以及脑部出现路易小体病理。通过全基因组关联研究(GWAS)和二代测序等技术,与PD有关的基因突变不断被发现和报道,包括本文所论述的RAB39B基因。同时,RAB39B基因也被发现和自闭症、癫痫,巨头症、X染色体相关的智力障碍等疾病相关。RAB39B属于RAB蛋白家族,和该家族其他成员一样是一类小分子GTP酶,可能参与囊泡转运和调节自噬,但是关于RAB39B具体的功能知之甚少。本研究中,我们首先通过转棒实验发现了7个月和10个月的Rab39b敲除(knockout,KO)小鼠在行为学上的确表现出运动能力下降。随后在Rab39bKO小鼠的皮层及海马组织中,通过Western blotting技术检测到明显上调的LC3B-Ⅱ水平。RAB39B是神经元特异性蛋白,在体外培养的KO神经元中,同样发现上调的LC3B-Ⅱ。我们同时发现野生型(wild type,WT)小鼠神经元的LC3B-Ⅱ能被自噬激动剂雷帕霉素所促进,相反,KO神经元的LC3B-Ⅱ水平并没有受雷帕霉素所影响。而后,在体外培养的神经元中过表达mRFP-GFP-LC3B,统计荧光水平发现在KO神经元中黄色荧光斑点和红色荧光斑点的数目明显增多。此外,通过小鼠组织的电镜结果可以发现,在KO小鼠的皮层及海马组织中均发现自噬溶酶体呈现增多的趋势。这些结果提示一方面RAB39B参与了雷帕霉素所诱导的自噬,另一方面RAB39B的缺失可以促进自噬溶酶体的形成。最后,还发现在KO小鼠皮层中PSD的长度和宽度有明显的减少,提示KO小鼠的突触功能下降,这可能是导致KO小鼠行为学水平变化的一个原因。本研究针对参与PD的罕见致病基因蛋白RAB39B的功能进行了探究,发现RAB39B可以参与调控细胞自噬,并调节神经突触的结构,从而导致PD。因此,本研究不仅扩展了RAB39B功能,而且对于RAB39B缺失引起的PD的病理机制和药物研发提供了重要的线索。