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背景和目的重型血友病患者存在着相当大的临床表现异质性。大约10-15%的重型血友病患者具有相对较轻的临床表现。基因变异的类型、整个止血系统活性的变化(包括抗凝和纤溶水平)、局部炎症及血管生成因子、凝血因子输注后的药代动力学以及环境因素等都可能对重型血友病的临床表现产生影响。在国外,比较肯定的结论是如果患者合并易栓因素,例如FV Leiden或凝血酶原G20210A突变,将可显著减轻出血表现。但在我国上述突变极其罕见,影响我国重型血友病临床表现异质性的遗传和环境因素尚不明确。本研究通过分析我国血友病患者的临床特点,检测血友病患者血浆蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶(AT)和凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)的活性水平以及组织型纤溶酶原活化物(t-PA)、纤溶酶原活化物的抑制物-1(PAI-1)的抗原水平,初步探讨抗凝蛋白和纤溶相关蛋白对重型血友病临床表现异质性的影响。方法采集2008年12月至2010年3月在北京协和医院血友病门诊就诊的血友病患者的血液标本,并登记临床信息,采集病历资料。采用一期法检测FVIII活性FVIII或FIX活性(/FIX:C), Bethesda方法检测FVIII抑制物(FVIII:I)或FIX抑制物(FIX:I),发色底物法检测AT、PC、TAFI活性,凝固法检测PS活性,ELISA法检测vWF、t-PA和PAI-1抗原。使用SPSS PASW Statistics18软件对患者的临床资料和检测数据进行统计分析。结果1.本组患者病例特点：234名血友病患者中,血友病A患者206例,占88%,血友病B患者28例,占12%。重型215例,占91.9%,中型16例,占6.8%,轻型3例,占1.3%。中位年龄20岁,四分位数范围13.8～30岁。血友病A患者FVIII:I阳性者10名,占4.9%；血友病B患者FIX:I阳性者1名,占3.6%。133名患者进行了HBsAg检测,阳性者4名,占3%。134名患者进行了HCV-Ab检测,阳性者52名,占38.8%。132名患者进行了HIV-Ab检测,均为阴性。2.重型血友病患者存在很大的临床表现异质性。首次出血年龄中位数为0.92岁,四分位数范围0.5-2岁。年出血频率中位数为18次／年,四分位数范围7.5-36次/年。畸形关节数中位数为2个,四分位数范围1-4个。3.234名血友病患者的PC、PS、AT缺乏频率分别为6.8%、6.4%、6.0%,与国内正常人群的相应缺乏频率比较(1.1%、1.2%、2.3%)显著升高(P≤0.001)。 t-PA和PAI-1抗原水平分别为13(6～21) ng/ml和35.5(14～56) ng/ml(中位数及四分位数范围),显著高于正常参考值(1～12ng/ml和5-45ng/ml)。TAFI活性水平为114.04(54.82-173.26)%(均值及95%界限值),显著高于正常参考值108(60-156)%(P=0.046)。4. HCV-Ab阳性血友病患者的t-PA水平为17(10.8～25) ng/ml(中位数及四分位数范围),阴性患者t-PA水平为11(4-15) ng/ml,阳性患者显著高于阴性患者(P=0.005)。PC、PS、AT、PAI-1、TAFI水平与慢性丙肝病毒感染无明显相关。5.重型血友病患者中,临床表现重度组的AT水平为105(100.3-110)%(中位数及四分位数范围),轻度组的AT水平为114(106-117)%,重度组显著低于轻度组(P=0.010)。未发现PC、PS、t-PA=PAI-1和TAFI水平在两组间的显著差异。结论1.本组血友病患者存在明显的临床表现异质性,主要表现在首次出血年龄、出血频率及部位、关节畸形数等方面。2.本组血友病患者PC、PS、AT活性的缺乏率显著高于正常人群。3.本组血友病患者血浆t-PA、PAI-1抗原水平显著增加。其中,t-PA水平的升高在一定程度上与血友病患者的高HCV感染率有关。本组血友病患者的血浆TAFI活性显著升高。4.重型血友病临床表现异质性可能与血浆AT活性相关。重度临床表现的患者血浆AT活性降低。