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目的:核磷蛋白是一种具有多种生物学功能的磷酸蛋白,广泛存在于细胞核内,不断穿梭于核仁、核质和胞浆之间。约1/3的急性髓系白血病（AML）患者存在NPM1突变,突变的NPM1蛋白异常聚集于胞浆,是NPMc+AML（NPM1突变型AML）发病的重要原因。鱼藤素是从植物中提取的具有抗肿瘤作用的天然单体药物。本文体外实验部分研究鱼藤素（deguelin）对NPMc+AML原代细胞的诱导分化作用,体内实验部分研究鱼藤素对NPMc+人源化白血病鼠细胞的诱导分化作用,探讨鱼藤素的抗肿瘤机制,为AML的治疗提供新的靶向药物。方法:将NPMc+ AML患者的骨髓单个核细胞与鱼藤素共同培养,流式细胞术检测其分化指标（CD11b、CD14）的变化;Westernblot免疫印迹技术检测NPM1突变蛋白、总NPM1蛋白及与分化相关的蛋白（SIRT1、p21、HDAC1、C/EBPβ和G-CSFR）水平的变化。将人的急性髓系白血病细胞系OCI/AML3（NPM1突变型）和OCIM2（NPM1野生型）分别接种至NOD/SCID小鼠,造模成功后,予以鱼藤素处理,检测分化指标和NPM1突变蛋白及总NPM1蛋白的变化,并观察小鼠的生存期。观察鱼藤素对正常小鼠的毒性作用,并确定小鼠对鱼藤素的最大耐受剂量。结果:（1）鱼藤素可诱导NPM1突变型人白血病细胞分化:NPM1突变型人原代白血病细胞分化比例为:对照组vs 16 nM鱼藤素组:CD11b（4.63%±2.28%vs 36.06%±20.8%）（P＜0.05）;CD14（6.13%±3.25%vs 59.33%±23.98%）（P＜0.05）,而NPM1野生型人原代白血病细胞的CD11b与CD14无明显升高（P＞0.05）。（2）在NPM1突变型人白血病细胞中,鱼藤素显著下调NPM1突变蛋白和总NPM1蛋白的表达水平（P＜0.05）,而不能改变NPM1野生型人白血病细胞总NPM1蛋白蛋白的表达（P＞0.05）。（3）在NPM1突变型人白白血病细胞中,鱼藤素显著下调分化相关蛋白SIRT1、p21和HDAC1蛋白的表达（P＜0.05）,升高C/EBPβ和G-CSFR蛋白水平（P＜0.05）;但是在NPMi野生型人白血病细胞中,上述蛋白无变化（P＞0.05）。（4）急性髓系白血病细胞系OCI/AML3（NPM1突变型）和OCIM2（NPM1野生型）均可成功建立白血病人源化NOD/SCID小鼠模型;第2周和第4周时,NPM1突变型AML鼠外周血中人CD45阳性细胞的比例分别为20.16%±1.04%和64.54%±12.03%;NPM1野生型AML鼠外周血中人CD45阳性细胞的比例分别为9.38%±3.91%和41.26%±4.11%,说明人源性白血病小鼠外周血中人CD45阳性细胞比例持续增高（P＜0.01）。造模成功需要的时间为2周。（5）鱼藤素可引起NPM1突变型白血病鼠细胞分化指标的升高:1mg/kg/day鱼藤素组 vs 对照组:CD11b:72.81%±5.35%vs.15.06%±2.18%（P＜0.01）;CD14:82.05%±3.05%vs.16.34%±4.15%（P＜0.01）;CD114:52.14%±9.65%vs.5.61%±2.55%（P＜0.05）;而NPM1野生型白血病鼠的细胞分化指标无改变（P＞0.05）。（6）1mg/kg/day鱼藤素可以延长NPM1突变型白血病小鼠的生存期（中位生存时间45天）,对照组的中位生存时间为32天（P＜0.0001）;不同浓度鱼藤素处理的NPM1野生型白血病小鼠的生存时间无统计学差异（P＞0.05）,1 mg/kg/d鱼藤素组白血病小鼠的中位生存时间为35天,对照组的中位生存时间为32天（P＞0.05）。（7）1mg/kg/day鱼藤素可诱导NPM1突变型白血病小鼠的骨髓细胞分化,鱼藤素组 vs 对照组（2%DMSO）细胞分化的比例:77.01%±1.98%vs 36.92±4.99（P＜0.01）;NPM1野生型白血病小鼠的骨髓分化比例无统计学差异（P＞0.05）。（8）鱼藤素可明显下调NPM1突变型白血病小鼠中NPM1突变蛋白和总NPM1蛋白水平（P＜0.05）,而对NPM1野生型白血病小鼠的总NPM1蛋白无明显影响（P＞0.05）。（9）NPM1突变型白血病鼠细胞中,鱼藤素降低SIRT1,p21和HDAC1的表达（P＜0.01）,升高C/EBPβ和G-CSFR的蛋白水平（P＜0.01）,而在NPM1野生型白血病鼠细胞中,上述蛋白则无显著性差异（P＞0.05）。（10）最大耐受剂量（3mg/kg）的鱼藤素对正常鼠无明显的毒性作用（P＞0.05）。结论:本实验首次发现鱼藤素通过靶向NPM1突变蛋白诱导NPM1突变型人白血病细胞和白血病鼠细胞的分化,可能是一种潜在的靶向治疗NPMc+ AML的新药。1 mg/kg/day鱼藤素可诱导NPM1突变型白血病鼠的细胞分化。1 mg/kg—3 mg/kg的鱼藤素对正常鼠无明显的毒性作用,为进一步阐明鱼藤素的毒理作用提供了实验依据。