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目的：1.应用重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)治疗单相青年难治性抑郁症患者,探讨rTMS的临床疗效、治疗参数及安全性。为临床治疗提供新方法,为理解疾病机理和临床诊断提供新线索和依据。2.对难治性抑郁症患者和健康对照进行氢质子磁共振波谱(proton Magnetic Resonance Spectroscopy,1H-MRS)检测,对前额叶和前扣带回的N-乙酰天门冬氨酸NAA),谷氨酸和谷氨酰胺(Glx),胆碱(Cho),肌酸(Cr),肌醇(MI)等五种代谢物质进行’H-MRS定量分析,探讨抑郁症患者脑内代谢物的分布特征,为研究抑郁症神经病理基础提供新思路。3.在rTMS治疗后对难治性抑郁症患者进行第二次1H-MRS检测,比较rTMS治疗后患者脑内代谢物的变化特点。探讨难治性抑郁症发生发展中较稳定的特征及较迅速变化的因素,探寻难治性抑郁症特异性的病理发生基础和治疗缓解可能的生物学标记。方法：1.难治性抑郁症患者36例随机分为rTMS治疗组及假刺激治疗组,采用左侧前额叶背外侧区(DLPFC)高频(15Hz),高强度(110%MT),增加脉冲数(每天3000个脉冲)的rTMS治疗模式。每周治疗5次,连续4周,共20次治疗。治疗前、治疗2周后、治疗4周后分别使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、贝克抑郁自评量表(BDI)、大体功能评定量表(GAF)及匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)评定临床症状及疗效。所有患者服用草酸艾司西酞普兰片10mg每天,维持2周后开始第一次rTMS治疗,治疗期间继续使用草酸艾司西酞普兰片10mg每天。2.难治性抑郁组患者34例,对照组28例,年龄与性别无统计学差异。采用西门子3.0T磁共振系统,CSI-SE序列进行多体素采集,感兴趣区(ROI)分别置于左、右两侧前额叶背外侧区(DLPFC),左、右两侧扣带回前部(ACC)。得到波谱曲线后,测得各化合物的峰下面积,计算NAA/Cr, Glx/Cr, Cho/Cr, MI/Cr。比较抑郁组与对照组之间NAA/Cr, Glx/Cr, Cho/Cr, MI/Cr值的差异。3.难治性抑郁组患者34例采用西门子3.0T磁共振系统,进行第二次CSI-SE序列多体素采集,感兴趣区(ROI)分别置于左、右两侧前额叶背外侧区(DLPFC),左、右两侧扣带回前部(ACC)。分析的代谢物相对浓度为:NAA/Cr, Glx/Cr, Cho/Cr, MI/Cr。比较rTMS治疗前后、治疗有效者无效者之间、与健康对照间代谢物相对浓度的差别。4.统计学分析：使用SPSS16.0统计软件包对以上各组资料进行统计学分析。各代谢物的相对浓度以均数士标准差(mean±SD)表示。统计学方法采用单因素方差分析(ANOVA)、配对样本均数比较的t检验、偏相关分析,P<0.05记为有统计学意义。结果：1.rTMS治疗4周后,rTMS治疗组有效12例,其中缓解2例,有效率63.2%；假刺激治疗组有效2例,有效率11.8%。在治疗2周时,rTMS治疗组PSQI评分明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。在4周治疗结束时,rTMS治疗组HAMD、GAF、BDI、PSQI与治疗前相比均有统计学差异。假刺激组在治疗2周后、治疗4周后HAMD、GAF、BDI和PSQI评分变化均无统计学差异(p>0.05)。rTMS治疗组在控制年龄、病程的影响后,HAMD减分率与发病年龄有显著性相关(N=19,r=0.71,p=0.001)。年龄、性别、病程、发作次数与HAMD减分率相关均无显著性(P均>0.05)。所有病人在治疗过程中及治疗后未见有痫性发作。2.rTMS治疗前难治性抑郁组患者与对照组1H-MRS结果比较：将难治性抑郁患者按治疗方式、发病年龄、病程分组分别与对照组比较。rTMS组、假刺激组、早发组、晚发组、长病程组、短病程组患者左侧背外侧前额叶MI/Cr值均明显低于对照组,与对照组的差异均有统计学意义,患者组两侧前额叶间的MI/Cr值也有显著差别；rTMS组、假刺激组、早发组、长病程组患者左侧前扣带Cho/Cr值较对照组明显降低,有显著统计学差异。3.进入1H-MRS分析的难治性抑郁组患者34例,rTMS治疗后以HAMD减分率大于等于50%为有效标准,rTMS组12个有效者,假刺激组1个有效者。rTMS组治疗有效者(n=12)左侧前额叶背外侧MI/Cr明显增高,与治疗前比较差异有显著统计学意义,与治疗无效者比较差异有统计学意义,与健康对照比较无统计学差异；rTMS组左侧前额叶背外侧MI/Cr改变与HAMD减分率成正相关；假刺激组治疗无效者(n=14)左侧前额叶背外侧Cho/Cr明显增高,与治疗前比较差异有统计学意义；rTMS组治疗有效者(n=12)右侧前扣带NAA/Cr较治疗前明显降低有统计学差异,与治疗无效者比较有统计学意义。结论：1.在原药物治疗不变的情况下加用高频rTMS治疗难治性抑郁症患者,能有效改善患者抑郁情绪及睡眠,未发现明显不良反应。rTMS治疗具有可能影响抑郁症患者脑部代谢的作用机制。2.难治性抑郁症患者前额叶与前扣带存在MI、Cho代谢物的改变。前额区的神经生化代谢和rTMS的抗抑郁效应相关。1H-MRS能较准确的显示NAA, Glx, Cho, Cr, MI等代谢物的波谱,是了解脑内生化信息的一种有重要价值的方法。1H-MRS通过检测代谢物质浓度的改变,提供了一种从神经生化角度揭示抑郁症发生机制的新的探索手段。