研究背景与目的:糖尿病血管并发症是糖尿病致死、致残的主要原因。炎症反应贯穿于糖尿病血管病变的发病过程,是血管疾病发病的主要机制,因此,缓解血管炎症对预防和治疗糖尿病血管并发症具有十分重要的意义。目前对糖尿病的临床治疗主要以降血糖为主,二甲双胍是控制血糖应用最广泛的双胍类药物。规律性运动能够降低机体的慢性炎症,对心血管疾病具有保护性作用,但其机制仍然并不清楚。本研究拟通过对糖尿病大鼠进行有氧运动和二甲双胍干预,比较有氧运动和二甲双胍对糖尿病大鼠血管炎症的影响作用,并通过分子生物学方法,从SIRT1/NF-κB信号通路在有氧运动中的作用,探讨有氧运动影响糖尿病大鼠血管炎症的可能机制。研究方法:实验采用高脂饮食,小剂量STZ诱导2型糖尿病大鼠为实验动物模型。(1)将大鼠分为:正常对照组(NC)、糖尿病对照组(DC)、糖尿病运动组(DS)、二甲双胍干预组(DM)、和二甲双胍+运动干预组(DMS),并进行8周二甲双胍和有氧运动干预。干预后采用HE染色、ELISA、Western Blot和荧光定量PCR方法对大鼠糖脂代谢、血管形态、血清炎症标志物和氧化应激相关指标进行检测,比较有氧运动和二甲双胍对糖尿病大鼠血管炎症的影响作用;(2)采用Western Blot和荧光定量PCR方法对8周干预后正常对照组(NC)、糖尿病对照组(DC)和糖尿病运动组(DS)大鼠血管NF-κ Bp65、IK B、SIRT1和Nampt的蛋白和mRNA表达进行检测,探讨有氧运动对糖尿病大鼠血管SIRT1和NF-κB的影响作用;(3)将大鼠分为:正常对照组(NC)、糖尿病对照组(DC)、糖尿病运动组(DS)、糖尿病Res(SIRT1激动剂)组(DR)、糖尿病Res+运动组(DRS)、糖尿病PDTC(NF-κB抑制剂)组(DP)和糖尿病PDTC+运动组(DPS),并进行8周干预。干预后采用用HE染色、ELISA和Western Blot方法对大鼠糖脂代谢、血管形态、血清炎症标志物、氧化应激和NF-κB信号相关指标进行检测,探讨有氧运动影响糖尿病大鼠血管炎症的机制。研究结果:(1)有氧运动、二甲双胍和运动+二甲双胍联合干预均能降低糖尿病大鼠血糖和胰岛素水平。(2)有氧运动能够明显降低糖尿病大鼠血清IL-1,TNF-α、MCP-1和VCAM-1浓度,二甲双胍能够明显降低糖尿病大鼠血清VCAM-1浓度,联合干预能够明显降低糖尿病大鼠血清TNF-α、MCP-1和VCAM-1浓度及血管VCAM-1mRNA表达,增加血清IL-10水平,三种干预方式均能缓解血管内皮损伤。(3)有氧运动、二甲双胍及联合干预均能显著降低糖尿病大鼠血管NOX4蛋白表达,增加Nrf2及其下游HO-1蛋白表达。除此之外,有氧运动能够降低糖尿病大鼠血管NOX4mRNA表达,增加SOD水平;二甲双胍能够降低MDA水平;联合干预能够降低大鼠血管NOX4mRNA表达和MDA水平,增加SOD和血清T-AOC水平。(4)有氧运动能够下调糖尿病大鼠血管NF-κ Bp65蛋白和mRNA表达水平,上调Iκ Bα蛋白表达;有氧运动能够上调糖尿病大鼠血管SIRT1和Nampt蛋白和mRNA表达水平。(5)SIRT1激动剂和NF-κB抑制剂均能明显改善糖尿病大鼠血糖平衡和胰岛素抵抗,减轻血管内皮损伤,降低血清IL-1β和VCAM-1浓度。经SIRT1激动剂和NF-κB抑制剂处理的运动组糖尿病大鼠与运动组相比,均表现出较低的IL-1β和VCAM-1水平。(6)SIRT1激动剂能够明显降低血管NOX4蛋白表达,增加Nrf2及下游HO-1蛋白表达,NF-κB抑制剂能够明显降低血管NOX4蛋白表达,增加HO-1蛋白表达和血清T-AOC浓度。给予SIRT1激动剂处理的运动组糖尿病大鼠与运动组相比,SOD水平明显增加,给予NF-κB抑制剂处理的运动组糖尿病大鼠与运动组相比,血管NOX4与Nrf2蛋白表达均明显降低。(7)给予SIRT1激动剂处理能够显著增加糖尿病大鼠血管Iκ Bα蛋白表达,给予SIRT1激动剂处理的运动组糖尿病大鼠与运动组相比,能够显著上调Iκ Bα蛋白表达。研究结论:(1)有氧运动和二甲双胍均能有效降低糖尿病大鼠血管炎症,其中有氧运动和联合干预对血管炎症的治疗效果优于二甲双胍干预。(2)有氧运动和二甲双胍可能部分通过改善糖尿病大鼠血糖代谢、胰岛素抵抗,降低血管氧化应激来缓解血管炎症。(3)有氧运动能够上调糖尿病大鼠血管SIRT1和Nampt蛋白表达,抑制NF-κB信号。(4)有氧运动可能部分通过激活SIRT1/NF-κB信号通路来改善糖尿病大鼠血管炎症。