万古霉素群体药动学及个体化给药研究

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研究目的1、构建国人万古霉素群体药动学(PPK)模型。2、探讨万古霉素PPK模型在临床的应用模式。研究方法1、收集接受万古霉素治疗的住院患者病例,记录年龄、性别、体重、肝肾功能及合并用药等信息。采集稀疏稳态谷浓度血样,酶放大免疫测定(EMIT)法测定万古霉素血药浓度。2、应用非线性混合效应模型(NONMEM)法考察固定效应及随机效应对万古霉素清除率(CL)的影响,逐步回归法建立全量回归模型,向后剔除法建立万古霉素PPK最终模型。3、采用图形法评判模型拟合的优劣,非参数自举法(Bootstrap)考察模型的稳定性和内部有效性,正态预测分布误差(NPDE)验证法及外部验证法评估模型的预测能力。4、运用贝叶斯(Bayesian)反馈法,结合所建立的万古霉素PPK模型,编写Bayesian反馈程序,模拟不同给药方案下的万古霉素稳态谷浓度。研究结果1、基于100例患者179个谷浓度数据及相关信息,建立了万古霉素PPK最终回归模型:其中,肌酐清除率(CLcr)是影响万古霉素药动学参数的主要因素。2、图形法显示最终模型稳定有效、偏差小,准确度和精密度均显著优于最简模型;Bootstrap验证的稳健率为100%,相关偏差小于2.00%,最终模型估算值均落在Bootstrap法估算参数值的2.5%~97.5%的范围内;NPDE检验显示方差齐性(P>0.05)且符合正态分布;最简模型中MPE=-4.90、MAE=6.67、 RMSE=9.83,最终模型中MPE=-2.99、 MAE=4.56、RMSE=6.56,最终模型的预测准确度和精密度较最简模型显著提高。3、初步建立了万古霉素PPK模型的临床应用模式,并应用于临床个体化给药实践。研究结论1、本研究建立的万古霉素PPK模型稳定有效、具有良好的预测能力,可以提供临床制定个体化给药方案。2、本研究建立的万古霉素PPK模型临床应用模式,有助于促进临床合理用药。
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