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基因组测序技术的进步推动了癌症精准医疗的发展,但肿瘤发生的分子机制依然有待深入研究。作为生物体内重要的顺式作用元件,增强子可被反式作用因子结合,进而促进其靶基因的转录。在肿瘤发生过程中,增强子区域的“重编程”是一个普遍发生的现象。目前关于增强子与癌症的研究大都使用细胞作为实验材料,缺乏组织水平的研究。本文通过对乳腺癌模型小鼠以及结直肠癌病人组织的研究,系统地阐述了在这两种癌症中增强子活性变化如何影响肿瘤发生。
MMTV-PyVT小鼠是一个经典的乳腺癌小鼠模型,其性状稳定、饲养方便的优点受到了很多研究者的青睐。我们通过对该模型小鼠的肿瘤组织以及正常小鼠的乳腺组织进行蛋白质组学分析,发现H4K8ac在肿瘤组织中异常升高,免疫印迹实验也证实了这个现象。ChIP-seq实验发现H4K8ac与H3K27ac在染色质,尤其是增强子区域上高度一致,乳腺癌病人的临床组织免疫组化染色的结果也显示这两个修饰的分布高度一致且均在肿瘤组织中异常升高。进一步研究发现有H3K4me3富集的增强子区域比其他增强子区域具有更强的转录激活能力,同时可以通过过度激活某些关键癌基因促进乳腺癌的发生。给MMTV-PyVT小鼠注射组蛋白乙酰化酶p300的抑制剂C646,可以逆转某些关键癌基因的激活,例如Vegfa,从而抑制乳腺癌的发生。
相较于细胞和动物模型,临床癌症病人组织包含了更准确的地癌症信息。我们收集了74个结直肠癌病人的癌组织与癌旁组织,通过H3K27ac和H3K4me3的ChIP-Seq分析,结合转录组学研究,研究了结直肠癌中特异的表观遗传特征,鉴定了它们之间具有显著活性差异的增强子和超级增强子区域,并预测了关键的超级增强子临近基因。同时借助不同的预测方法,我们也预测了一系列结直肠癌发生过程中的关键转录因子,包括EHF、ELF3以及KLF5。
我们系统地对两种癌症中的增强子活性变化进行了研究,提供了大量高质量的癌症表观遗传组学数据、预测了在两种癌症发生过程中关键的增强子和转录因子,为乳腺癌和结直肠癌的深入研究提供了潜在的诊断与治疗靶点。
MMTV-PyVT小鼠是一个经典的乳腺癌小鼠模型,其性状稳定、饲养方便的优点受到了很多研究者的青睐。我们通过对该模型小鼠的肿瘤组织以及正常小鼠的乳腺组织进行蛋白质组学分析,发现H4K8ac在肿瘤组织中异常升高,免疫印迹实验也证实了这个现象。ChIP-seq实验发现H4K8ac与H3K27ac在染色质,尤其是增强子区域上高度一致,乳腺癌病人的临床组织免疫组化染色的结果也显示这两个修饰的分布高度一致且均在肿瘤组织中异常升高。进一步研究发现有H3K4me3富集的增强子区域比其他增强子区域具有更强的转录激活能力,同时可以通过过度激活某些关键癌基因促进乳腺癌的发生。给MMTV-PyVT小鼠注射组蛋白乙酰化酶p300的抑制剂C646,可以逆转某些关键癌基因的激活,例如Vegfa,从而抑制乳腺癌的发生。
相较于细胞和动物模型,临床癌症病人组织包含了更准确的地癌症信息。我们收集了74个结直肠癌病人的癌组织与癌旁组织,通过H3K27ac和H3K4me3的ChIP-Seq分析,结合转录组学研究,研究了结直肠癌中特异的表观遗传特征,鉴定了它们之间具有显著活性差异的增强子和超级增强子区域,并预测了关键的超级增强子临近基因。同时借助不同的预测方法,我们也预测了一系列结直肠癌发生过程中的关键转录因子,包括EHF、ELF3以及KLF5。
我们系统地对两种癌症中的增强子活性变化进行了研究,提供了大量高质量的癌症表观遗传组学数据、预测了在两种癌症发生过程中关键的增强子和转录因子,为乳腺癌和结直肠癌的深入研究提供了潜在的诊断与治疗靶点。