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目的：动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)所致的心血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一。因此，研究动脉粥样硬化的发病机制，并努力找到干预其机制的方法，对冠心病防治有着非常重要的意义。越来越多的证据表明动脉粥样硬化是一炎症性疾病，炎症反应伴随着动脉粥样硬化的发生、发展直至其斑块破裂的整个过程，众多的细胞和化学因子参与其中。肿瘤致死因子-α(TNF-α)是一多效性的炎症和免疫调节因子，目前的研究结果证实，它具有推动动脉粥样硬化发展的作用。而临床研究发现它富集于动脉粥样硬化的病变处，却不存在于正常的组织中，这成为其参与动脉粥样硬化炎症反应的直接证据。但是目前的研究通过大多间接手段，比如体外细胞的培养和患者的临床指标来证明TNF-α是动脉粥样硬化的主要标志因子之一。我们在研究TNF-α缺失的小鼠模型的动脉粥样硬化发病情况的基础上建立ApoE和TNF-α双基因缺失的动脉粥样硬化小鼠模型(A／T KO)，通过这种新的小鼠模型来直接研究TNF-α缺失对动脉粥样硬化的形成及发展的影响。 方法：以TNF-α单基因敲除小鼠(T KO)作为实验组，野生型C5786J小鼠(WT)作为对照组，检测TNF-α缺失对动脉粥样硬化的影响。另构建载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)和TNF-α双基因敲除小鼠(A／T KO)，以ApoE单基因敲除小鼠(A KO)作为对照。所有实验小鼠自3周龄断奶后高脂饲喂。以3周龄时的血脂水平作为原点(OW)，分别在实验的1，2，4，8，12W时检测各模型小鼠的生化指标：血清总胆固醇(total cholesterol，TC)和甘油三脂(triglycerides，TG)，并用SPSS软件进行统计学分析。在实验的12，24W时，取实验动物的主动脉，经10％的甲醛固定，流水冲洗后，用生物冰袋胶包埋，-20℃下做连续冰冻切片，用求积仪进行病变程度分析。 结果：T KO与WT相比，血脂水平在发病前期(＜4W)下降，P＜0.05，后期差异不明显。冰冻切片显示，T KO的病变面积明显小于WT，只有其1／15左右，此外，脂质浸润程度较WT为轻，弹力板保持较完好。A／T KO小鼠的血脂水平明显低于同期对照A KO，P＜0.05。动脉冰冻切片分析表明，A KO与A／T KO小鼠动脉粥样硬化斑块面积(PA)和管腔面积(LA)之比在12W和24周时分别是(23±5)％和(14±3)％，(57±11)％和(39±8)％，P＜0.05。A／T KO小鼠的动脉粥样硬化斑块以脂质沉积和胆固醇结晶、钙化成分为主，纤维帽不明显，中膜弹力板保持完好。同期对照组则有典型细胞、纤维增生反应，中膜深度浸润，弹力板断裂，管壁变薄、弱。结论:通过两组实验证明，无论是不易诱发动脉粥样硬化野生型C57B6)小鼠，还是易形成动脉粥样硬化的基因工程小鼠，TNF一a基因的缺失会降低其血脂水平，使炎症反应减轻，并减缓其动脉粥样硬化的形成与发展。这与TNF一。因子促进动脉粥样硬化的发展的结论相一致。