免疫微环境与结直肠癌发生发展及治疗效果密切相关。目前针对结直肠癌的免疫治疗研究遇到瓶颈,寻找新的靶点具有重要意义。肠道微环境中巨噬细胞含量丰富,在肿瘤微环境中经驯化后,发挥促瘤功能。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM)是肿瘤微环境中的主要细胞成分,TAM通过分泌生长因子和基质金属蛋白酶、提高血管的生成能力等促进肿瘤生长。因此,靶向TAM治疗可能加强肿瘤的治疗效果。本课题预实验结果提示结直肠肿瘤微环境的改变诱发巨噬细胞的内质网应激反应,内质网的功能与各种疾病都有关系,其中包括癌症。激活IRE1α/XBP1信号通路,是巨噬细胞发挥促进肿瘤发展的重要原因。因此,本课题选择巨噬细胞为研究对象,在细胞水平,动物模型和人体标本研究巨噬细胞IRE1α/XBP1信号通路与结直肠癌发生、发展、转移的相关性,并通过靶向巨噬细胞IRE1α/XBP1信号通路来改变巨噬细胞的功能,使得其从促瘤方向向抑瘤方向转化。我们的实验结果发现,在结直肠癌患者、AOM-DSS小鼠模型和小鼠负瘤模型等肿瘤组织中有大量巨噬细胞的浸润,且浸润的巨噬细胞都存在XBP1的激活,XBP1作为ER应激传感器持续激活会赋予与更大的肿瘤发生、恶性肿瘤细胞转移性和耐药能力;敲除巨噬细胞中的XBP1s抑制TAM的促瘤能力。进一步的机制研究发现敲除巨噬细胞中的XBP1s可以抑制TAM分泌多种促进肿瘤生长的细胞因子,如IL-6、VEGF、IL-4、MMP9等。同时,敲除巨噬细胞中的XBP1s可以通过抑制SIRPA和THBS1的表达,抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的自体识别,使其吞噬效果增强。剔除巨噬细胞和SIRPA抗体治疗AOM-DSS小鼠,都有一定的治疗效果,小鼠的生存有一定的改善;靶向抑制巨噬细胞中XBP1的激活或敲除巨噬细胞内的XBP1s可以很好的抑制巨噬细胞促瘤的效果,敲除XBP1s的效果优于4μ8c的抑制效果,敲除XBP1s的巨噬细胞体现出抑瘤的功能。数据库GES分析结果显示TAM marker分子CD163和CD206的高表达预示着较差的预后,同时多浸润的巨噬细胞也表现出高表达的SIRPA和VEGF,同时这两者的高表达也显示着不良预后。本研究阐明了结直肠癌微环境中巨噬细胞内质网应激反应的调控机制,并提示巨噬细胞IRE1α/XBP1信号通路作为结直肠癌免疫干预靶点的潜在可能性。综上所述,靶向XBP1可以逆转TAM的功能,使其减少促瘤因子的分泌,抑制其自体识别,增强对肿瘤细胞的清除,我们的结果提示肿瘤微环境巨噬细胞中XBP1可能成为靶向治疗的又一新兴靶点,同时也提示逆转巨噬细胞极化或许能成为一种新的有前景的肿瘤治疗方式。