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目的:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是最常见的神经退行性疾病之一,但是发病机制仍不明确,而遗传因素在PD发病机制研究、药物基因组学等方面的作用受到越来越多的关注。研究表明GBA是PD最常见的遗传危险因素,本课题研究中国汉族PD患者GBA基因罕见变异情况,并探讨其临床特点特异性。方法:连续纳入289例中国汉族PD患者,包括60例早发型PD患者,229例晚发型PD患者,另纳入348例正常对照。提取患者及正常对照外周血DNA,并采用第二代测序方法对所有样本进行测序。将所有检测出的GBA位点与1000 Genome Project,Exome Aggregation Consortium及dp SNP142数据库进行比对,将最小等位基因频率小于0.005的罕见变异,进行Sanger验证,研究GBA罕见变异情况。继而对携带及不携带GBA罕见变异的PD患者的运动症状、非运动症状(嗅觉减退、便秘、自主神经功能障碍、睡眠障碍等)进行对比,开展GBA罕见变异的基因型-临床表型关联分析。结果:我们的研究共在15例患者中发现18个GBA新发(novel)罕见变异:c.G1081C,c.C231G,c.C646A,c.C94A,c.G116T,c.C646A,c.T1187G,c.T410G,c.G626A,c.G382C,c.C1243T,c.T1245-10G,c.G1506-9A,c.C532T,c.A667G,c.C1212T,c.T420G,c.A419G。15例患者中男性有8例,女性7例。其中早发型PD患者6例,晚发型PD患者9例。我们的研究并未在289例中国汉族PD患者中发现L444P、N370S、R120、E326K、R131L、H255Q、W378G、V437L等GBA已知突变位点。基因型-临床表型关联分析时,我们发现携带GBA基因罕见变异的PD患者与无GBA基因罕见变异的PD患者相比发病年龄更早(P=0.028,独立样本t检验),但在病程、运动症状、左旋多巴日等效剂量、非运动症状等方面差异无统计学意义(P>0.05).结论:本研究在289例中国汉族PD患者中共发现18个GBA罕见变异,该18个位点均未被报道过,其可能与PD发病相关;同时,我们的研究扩展了中国汉族PD患者GBA基因的突变谱。在基因型-临床表型关联分析时,我们的研究提示,GBA基因罕见变异可导致PD发病年龄更年轻。