随着全球经济的迅速发展及饮食习惯、生活方式的急剧改变,肥胖、2型糖尿病(T2DM)的发病率逐年上升,已然成为一个严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。肥胖、T2DM除了本身所带来的问题外,引起的多种疾病如心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝病、高血压等,也严重危害了人类的身心健康和生活质量,同时也加重了家庭和社会经济负担。因此,进一步加深对肥胖导致胰岛素抵抗、T2DM发生发展的分子机制研究,已迫在眉睫。近年研究指出,肝脏能特异性分泌一些细胞因子,称作肝脏因子(Hepatokines),以调节肝脏自身及全身的糖脂代谢,参与肥胖、胰岛素抵抗等病理生理过程。其中肝脏因子-胎球蛋白A(Fetuin A)是最具有肝脏特异性、研究最广泛的肝脏因子。诸多人群和动物研究的结果均表明:肝脏因子-胎球蛋白A的表达(Fetuin A)在肥胖个体中显著升高,进而促进胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。然而目前对于肝脏Fetuin A表达增加的分子机制尚未明确。本研究拟从Fetuin A蛋白稳定性的角度,探讨肥胖时Fetuin A表达增加的机制。首先,我们构建了瞬时过表达Fetuin A的HEK293T细胞模型和稳定过表达Fetuin A的HepG2细胞模型,并以此检测Fetuin A蛋白的自然降解情况。从中我们发现,Fetuin A蛋白是通过泛素蛋白酶体途径迅速降解。进一步通过氨基酸序列分析,我们发现Fetuin A蛋白含有可被泛素化连接酶FBXW7识别的氨基酸序列,即A–F–S–P–V–A–S。鉴于此,我们在HEK293T细胞中同时过表达FBWX7及Fetuin A来观察FBXW7是否能调控Fetuin A的蛋白水平。结果显示过表达FBXW7可显著促进Fetuin A蛋白降解。同时免疫共沉淀实验也表明FBXW7可结合Fetuin A蛋白,并通过促进其与泛素分子的连接,最终加速Fetuin A降解。在动物层面,我们发现肥胖小鼠(高脂饮食诱导肥胖HFD小鼠,ob/ob小鼠)肝脏FBXW7表达下调,而肝脏及血清Fetuin A蛋白水平显著升高。由此提示,FBXW7可能参与肥胖时Fetuin A异常高表达机制。为此,我们通过腺病毒系统,在ob/ob小鼠的肝脏高表达FBXW7,发现小鼠肝脏及血清Fetuin A显著降低,并伴随一系列糖代谢相关指标的改善。接下来,我们在高脂饮食诱导肥胖HFD小鼠进一步验证FBXW7对Fetuin A蛋白水平的调控,实验结果同样显示过表达FBXW7显著下调肝脏及血清Fetuin A蛋白水平,并且肥胖小鼠血糖及胰岛素抵抗显著改善。综上所述,我们的实验证实了泛素化连接酶FBXW7对Fetuin A蛋白水平的调控,并进一步发现:肥胖小鼠肝脏中过表达FBXW7后,能改善其糖代谢的紊乱。因此,本研究不仅有助于揭示肥胖时Fetuin A异常升高的机制,而且为将来FBXW7作为2型糖尿病治疗靶点提供了新的线索。