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目的:基质金属蛋白酶(metrix metalloproteinase,MMPs)是一个具有降解细胞外基质功能的蛋白水解酶家族,在肿瘤发生和侵袭转移的过程中起着十分重要的作用。在MMPs家族中,基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)因在组织中广泛的表达及其多重的功能而颇受关注,金属蛋白酶组织抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)是其天然抑制物,二者的表达失衡在肿瘤发生和侵袭转移过程中起着十分重要的作用。分子生物学研究发现,存在于MMP-2和TIMP-2基因上一些多态性位点,可以影响基因的转录水平和蛋白质表达,进而与某些肿瘤的发病相关。本研究旨在探讨MMP-2基因启动子区-1306C/T和TIMP-2基因启动子区-418G/C单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)与河北省食管癌高发区-磁县和涉县人群食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)、贲门腺癌(gastric cardiac adenocarcinoma,GCA)遗传易感性的关系。方法:采用基于高发区人群的病例-对照研究方法,收集592例肿瘤患者(335例ESCC,257例GCA)和624例健康对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史、个人相关资料及上消化道肿瘤家族史。以蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法检测MMP-2和TIMP-2基因多态位点的基因型频率分布。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P<0.05认为有统计学意义。采用卡方检验的方法比较基因型频率的观察值与预期值,并进行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型、等位基因分布比较采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归法计算经性别、年龄、吸烟状况、上消化道肿瘤(upper gastrointestinal cancers,UGIC)家族史校正的相对风险度的比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)。采用似然比检验(likelihood ratio test)分析MMP-2和TIMP-2基因之间的交互作用。结果:1 ESCC和GCA患者组中UGIC家族史阳性个体的比例(分别为48.4%和48.2%)显著高于健康对照组(35.4%)(χ~2=15.22和12.58,P=0.00)。表明UGIC家族史可显著增加ESCC、GCA的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR值分别为1.71(95%CI=1.30~2.24)和1.70(95%CI=1.27~2.28)。2 MMP-2基因启动子区-1306C/T多态的基因型及等位基因频率分布在ESCC患者组与对照组之间存在显著性差异(P=0.01和P=0.02),但在GCA患者组与对照组之间无显著性差异(P>0.05)。与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型显著增加ESCC的发病风险,而不增加GCA的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况、UGIC家族史校正后的OR值分别为1.57(95%CI=1.10~2.23)和1.17(95% CI=0.81~1.67)。根据个体吸烟状况进行分层分析发现,与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型显著增加ESCC吸烟个体的发病风险,经性别、年龄、UGIC家族史校正后的OR值为1.96(95%CI=1.09~3.53);根据UGIC家族史分层分析发现,与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型显著增加ESCC患者组中家族史阳性个体的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR值为2.06(95%CI=1.19~ 3.55)。经上述分层分析的统计学结果均未发现MMP-2基因-1306C/T SNP对GCA发病风险的影响。3 TIMP-2基因启动子区-418G/C的基因型及等位基因频率分布在GCA患者组与对照组之间差异无显著性(P>0.05),与G/C+C/C基因型相比,携带G/G基因型可能与GCA的发病风险无关,经性别、年龄、吸烟状况、UGIC家族史校正后的OR值为1.17(95%CI=0.85~1.68)。根据个体吸烟状况及UGIC家族史进行分层的统计学结果均未发现TIMP-2基因-418G/C SNP对GCA发病风险的影响。4 MMP-2和TIMP-2两个多态基因型联合分析结果显示,-1306C/C﹡-418G/G联合基因型在人群中最常见,在健康人群中占54.3%;与-1306C/T+T/T﹡-418G/C+C/C联合基因型相比,其它3种基因型并不增加GCA的发病风险。结论:1上消化道肿瘤家族史明显增加ESCC、GCA的发病风险。2 MMP-2基因启动子区-1306C/T多态可能与ESCC的发病风险相关,即携带C/C基因型可能显著增加个体的ESCC发病风险,进一步分层分析发现,C/C基因型携带者主要增加吸烟个体及UGIC家族史阳性个体的ESCC发病风险。3 MMP-2基因启动子区-1306C/T多态可能与GCA的发病风险无关,分层分析亦未发现该多态对GCA发病风险的影响。4 TIMP-2基因启动子区-418G/C多态可能与GCA的发病风险无关,分层分析亦未发现该多态对GCA发病风险的影响。5 MMP-2和TIMP-2两个多态基因型联合分析也未发现与GCA的发病风险相关。