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非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已经成为我国常见的慢性肝病之一，其发病率大约为14～20%，严重危害人民生活健康。NAFLD以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝及其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。研究发现遗传易感性、胰岛素抵抗、肠源性内毒素血症以及PPARα与其发病关系密切。其中胰岛素抵抗是关键的始动因素，肠源性内毒素血症以及PPARα的表达下调作为“二次打击”，最终造成脂肪在肝脏大量蓄积出现脂肪肝的病理改变。
祖国医学虽无“脂肪肝”的病名，《内经》中有“肝满”、“肝胀”、“胁痛”等记载，符合脂肪肝的临床表现。其病位在肝，与胆、脾、胃、肾均有关。多因过食肥甘，或饮酒过度，或感受湿热疫毒，或情志失调，或久病体虚，导致痰湿瘀阻互结，痹阻肝脏脉络而成。红曲性味甘、温、无毒，归肝、脾胃、大肠经，具有健脾消食、活血化淤之功效；现代药理研究发现其有效成份之一的洛伐他汀，具有较为理想的抗炎、降胆固醇的功效，已在临床广泛利用。因此，本课题组推测，红曲可能具有较好的抗NAFLD的效应，对红曲抗NAFLD的分子机制深入研究，是中药创新的切入点。
本项目在中医药理论指导下，结合现代医学研究进展，通过高脂饮食诱导胰岛素抵抗NAFLD大鼠模型，继而予以不同剂量红曲干预8周，以绞股蓝为阳性对照组，采用HE染色、全自动生化分析、胰岛素-血糖钳夹、RT-PCR、Western-blot、ELISA等实验技术检测各组大鼠血脂、肝脏生化、胰岛素抵抗以及TNF-α、IL-6、IL-10、PPARα等指标的变化，探讨红曲治疗NAFLD的效应及其作用机制，为提高中医药防治水平提供实验依据。
目的：
观察红曲对胰岛素抵抗，肝脏生化、血脂改变以及TNF-α、IL-6、IL-10、PPARα等指标的影响，探讨胰岛素抵抗、肠源性内毒素血症以及过氧化物增殖激活受体在大鼠NAFLD发病中的作用及红曲拮抗NAFLD的分子机制。
方法：
48只SD大鼠，雌雄各半，适应性喂养1周后，按体重随机分为6组，正常组、模型组、绞股蓝组、红曲低剂量组、红曲中剂量组、红曲高剂量组，每组8只。正常组予普通饲料，同步饲养8周；其余各组予高脂饲养喂养，并分别予等剂量生理盐水、绞股蓝水溶液、低、中、高剂量红曲水溶液灌胃，连续8周。第9周，处死所有大鼠，取肝脏及腹主动脉血备用。
HE染色、光镜下对各组大鼠肝脏组织病理学评分，从形态学上分析NAFLD大鼠及红曲干预后肝脏组织结构的变化；全自动生化分析仪分析血清ALT、AST、及血脂变化；放免法检测肝纤四项；正常葡萄糖-高胰岛素钳夹技术评估胰岛素抵抗变化，以观察红曲改善胰岛素抵抗的效应；ELSIA及RT-PCR技术检测各组大鼠TNF-α、IL-6、IL-10水平变化，分析红曲对TNF-α、IL-6、IL-10的影响，以观察红曲对上述细胞因子的调控机制；Western-blot、RT-PCR技术检测各组大鼠肝脏PPARα mRNA和蛋白水平变化，从蛋白表达水平和从基因转录水平分析NAFLD大鼠肝脏PPARα的情况及红曲对其进行治疗后的肝脏PPARα的影响。
统计学处理：计量资料用平均值±标准差（x±s）表示，数据处理采用SPSS11.5统计软件包进行单因素方差分析（One-way ANOVA）；计数资料采用秩和检验。P<0.05有统计学意义。
结果：
1.红曲对NAFLD大鼠的症状、体征的影响
2.红曲对NAFLD大鼠肝组织形态学的影响
3.红曲对NAFLD大鼠肝功能、血脂的影响
4.红曲对NAFLD大鼠肝纤维化的影响
5.红曲对NAFLD大鼠胰岛素抵抗的影响
6.红曲对NAFLD大鼠肠源性内毒素血症的影响
7.红曲对NAFLD大鼠肝脏PPARα的影响
结论：
1连续8周高脂饮食成功建立了大鼠脂肪肝胰岛素抵抗模型。该模型的病理特征为肝细胞呈大泡性脂肪变性，伴小叶内炎症细胞浸润、一定程度的肝纤维化和线粒体结构的异常；代谢特征为胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高脂血症、和血清转氨酶升高。该模型与人类肥胖所致NAFLD的病理和代谢改变极其相似，造模简单、模型成功率高，为研究NAFLD的发病机制，筛选有效的防治药物提供了良好的工具。
2红曲能有效的拮抗大鼠NAFLD的进程，其作用机制为：
①红曲能够改善NAFLD模型大鼠的一般情况：如改善大鼠模型的精神状况、耗食量、以及营养状况。
②肝脏病理学观察表明红曲能改善肝脏脂肪变性，减少肝细胞坏死以及炎性细胞浸润。
③红曲降低NAFLD模型大鼠血清ALT、AST含量，但无明显降低血甘油三脂的效应。提示红曲能有效减轻炎症反应，保护肝细胞，减轻脂肪性肝炎改变。
④红曲降低NAFLD模型大鼠胰岛素抵抗及高胰岛素血症，增加胰岛素敏感性，从而阻断“初次打击”。
⑤红曲降低NAFLD模型大鼠组织中TNF-α的表达，改善肠原性内毒素血症，从而抑制选择性胰岛素抵抗，阻断“二次打击”，抑制脂肪肝的发生。
⑥红曲能升高NAFLD模型大鼠PPARα的mRNA及其蛋白质的表达，促进脂肪β氧化，减少脂肪肝毒性损害，发挥缓解脂肪肝的效应。
综上所述，红曲可能通过改善胰岛素抵抗，抑制促炎因子TNF-α表达，发挥抗炎效应；诱导肝细胞PPARα的mRNA和蛋白水平增加，维持体内脂质代谢的动态平衡，发挥多环节、多靶点拮抗NAFLD的药理效应。