普仑司特的合成工艺优化

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普仑司特是一种新型的白三烯受体拮抗剂(LTRAs),对哮喘的治疗效果良好,市场前景广阔。文献报道的普仑司特合成方法按路线最后一步反应是否生成酰胺分为两类,本论文分别进行了综述。文中合成路线以对溴苯酚为起始原料,包括9步反应:成酚酯、弗里斯重排、硝化、酮酯缩合并成环、氨解、脱水成腈、成四唑、氢化还原、同对苯丁氧基苯甲酸酰化缩合,最终得到了纯度达99.89%的普仑司特(ESI:480.2)。本文的改进和创新在于:工艺的起始原料廉价易得,各步骤操作安全环保,优化后路线总收率达到36.2%,适于工业化。其中,前三步反应总收率74.2%,高于文献报道的52.7%,后六步反应总收率48.8%,高于文献报道的21.3%;工艺的前三步反应——成酚酯、弗里斯重排和硝化均采用同一批四氯乙烯作为反应溶剂,中间体不与溶剂分离而直接参与下步反应,减少了溶剂用量和产品损失。酮酯缩合和成环反应一锅法进行,产率高达92.5%。成四唑反应只以水作为反应溶剂,产率达91.9%,纯度达98.14%,较文献使用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂更为清洁高效、成本低廉;氢化还原步骤使原料与碳酸氢钠成盐,溶解在水中进行还原反应,较文献以甲醇作溶剂更为绿色环保,产率更高。
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