微小RNA(microRNA)是动植物体内广泛存在的非编码RNA,经过复杂的剪切过程而成熟,对基因表达起转录后调控作用.miR-122是在肝脏中特异表达的miRNA,其序列在高等动物中非常保守,并且在肝癌组织中的表达量显著降低.很多研究表明miR-122可以起抑癌基因的作用,但是目前对其作用机理尚不十分清楚.　　转化生长因子β1(TGFβ1)是一种重要的生长因子.成熟TGFβ1会被分泌至细胞外环境中,再与细胞膜表面的特异性受体TGFβR1结合,引发下游复杂的信号通路和细胞反应.TGtβ1可以调控细胞的分裂、迁移、凋亡等多个重要的生理过程,但目前为止没有任何miRNA被报道是以TGFβ1为靶蛋白的.　　通过生物信息学的方法,我们预测到人类的TGFβ1是miR-122的一个靶点.我们证明了miR-122可以抑制TGFβ1 mRNA的翻译,降低细胞内和细胞外TGFβ1的含量.我们也证明了miR-122抑制TGFβ1后会引发细胞内一系列下游信号通路分子的变化,比如Smad2蛋白的磷酸化水平和VEGF的分泌量.更重要的是,我们还预测到在小鼠中,TGFβ1并不是miR-122的靶点,而其受体TGFβR1是miR-122的靶点,并用多种手段验证了这一结论.此外,由于TGFβ1是分泌蛋白,在人体细胞中miR-122抑制TGFβ1会对周围的细胞产生影响,引发周围细胞的上皮-间充质转化以及血管生成;但在小鼠中,miR-122抑制的是固定在细胞膜上的受体蛋白TGFβR1,所以不会引发周围细胞的相应的反应.除了体外实验,我们利用原位成瘤的方法,在体内证明了miR-122抑制TGFβ1信号通路可以降低成瘤的体积和质量,以降低血管生成程度的方式减缓肝癌发生的速度.我们也在人和小鼠的原发肝癌组织中检测miR-122和TGFβ1及TGFβR1的表达量,结果同样显示miR-122在两物种之中对FGFβ1信号通路的抑制是通过不同组分实现的,并且miR-122缺失导致TGFβ1信号通路的上调可能是肝癌发生的机制之一.　　我们的实验找到了第一个以TGFβ1为靶点的microRNA,并且给出了一条miR-122水平降低与肝癌发生之间可能存在的信号通路.我们第一次提出了同一microRNA在不同物种中抑制同一信号通路中的不同组分的作用机制,这种机制可能是广泛存在的.由于不同物种中同一条miRNA的作用方式可能是不同的,我们的结论也为今后研究人员在利用miRNA做药物筛选时,如何选择动物模型以及如何对结果进行检测提出了更高的要求,从而加深了对miRNA在生理上和病理上的作用的认识,并充实了miRNA用于疾病诊断和癌症治疗上的理论基础.