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目的:1.挖掘和评价氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones,FQNs)中相关药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的风险信号,比较不同FQNs导致DILI的风险差异。2.比较DILI不同的生化诊断标准,筛选出适合临床实践与研究的标准。3.探索FQNs致肝损伤的发生率、临床特征和相关风险因素,为临床合理用药提供参考。4.检测患者外周血中免疫细胞和细胞因子水平,发现与FQNs致肝损伤相关的生物标志物,并通过人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因分型筛选出FQNs致肝损伤相关易感基因。方法:1.基于解放军药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)数据库中的ADR自发报告,采用比例报告比法(proportional reporting ratio,PRR)、报告比值比法(reporting odd ratio,ROR)、英国药品和保健产品管理局(medicines and healthcare products regulatory agency,MHRA)的综合标准法和贝叶斯可信区间递进神经网络法(bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)4种数据挖掘方法,获取FQNs相关DILI风险信号。2.基于药物不良事件主动监测与智能评估警示系统(active surveillance and assessment system of adverse durg events,ADE-ASAS),纳入2016年至2017年期间使用FQNs预防或治疗感染的住院患者,使用国际严重不良反应协会(iSAEC)标准、美国DILI协作网(DILIN)标准和中国标准分别对DILI进行诊断并比较诊断结果,完成对三种标准的评价筛选。3.采用已筛选出的合适的诊断标准,对2016年至2017年期间使用FQNs的患者进行DILI评价,计算FQNs致肝损伤的发生率并探索相关风险因素。4.采集使用FQNs后发生DILI的患者及对照组血样,交与外部协作公司检测免疫细胞、细胞因子的频数分布,并对HLA基因分型。结果:1.莫西沙星和洛美沙星分别生成了4个和2个阳性信号。2.三种标准的报警阳性率无显著差异。一致性分析结果显示iSAEC标准与DILIN标准、中国标准一致性一般,DILIN标准与中国标准一致性较差。iSAEC标准组和DILIN标准组中符合Hy’s法则的患者比例显著高于中国标准组。3.FQNs致肝损伤的发生率约为6/1 000~7/1 000。多因素logistic回归分析后,发现高龄患者轻微降低了肝损伤发生风险(OR,0.98;95%CI,0.96-0.99)。男性(OR,2.19;95%CI,1.07-4.48),酗酒史(OR,2.91;95%CI,1.39-6.11)和乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)携带者(OR,2.38;95%CI,1.04-5.48)增加了肝损伤的发生风险。合并使用头孢菌素类和碳青霉烯类药物也与风险升高相关。4.流式细胞术结果显示,DILI患者的外周血中CD4~+T细胞和Th22细胞频数较对照组显著升高。在细胞因子检测和HLA基因分型结果中,未发现病例组和对照组之间细胞因子表达和相关基因分布差异具有统计学意义。结论:本研究为国内首次开展的针对氟喹诺酮类药物致肝损伤的真实世界大样本信息化主动监测与评价研究,具体结论如下:1.与其他FQNs相比,莫西沙星和洛美沙星与发生DILI的关联性更高。2.iSAEC标准更适合于DILI的临床诊断与研究。3.FQNs相关肝损伤风险增加可能与青年、男性、酗酒史、携带HBV和合并使用头孢菌素或碳青霉烯类药物有关。4.CD4~+T细胞参与了FQNs引起的肝损伤,其中的Th22细胞在DILI炎症及免疫病理损伤中可能发挥着重要作用。