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骨质疏松症是一种以骨量降低、骨组织微结构退化、骨脆性增加为特征的常见复杂疾病。目前全基因组关联研究(GWAS)发现与骨质疏松症相关P<10-8的SNPs有129个,基因有107个,当前的挑战就是深入研究这些SNP和易感基因的致病机理,并把遗传学发现转化为疾病的病理生理学知识。骨质疏松症GWAS SNPs rs7220711和rs1107748位于骨硬缩症及Van Buchem病病人SOST基因下游一 52 kb的基因缺失片段,其功能未知。本研究的目的:(1)探讨rs7220711(A/G)是否可以差异结合转录因子MAFF/MAFK以及rs1107748(C/T)是否可以差异结合转录因子CTCF;(2)在成骨系统中研究转录因子MAFF/MAFK及CTCF的作用。JASPAR database 预测 rs7220711(A/G)可以差异结合转录因子 MAFF/MAFK。在U-20S、Saos-2和293T三种细胞系中分别单转rs7220711-A和rs7220711-G,双荧光素酶分析显示rs7220711(A/G)等位基因转录活性存在明显差异,rs7220711-A的转录活性显著低于rs7220711-G。外源共转染A + MAFF/MAFK组SOST的转录活性下调到27%,而G + MAFF/MAFK组SOST的转录活性下降不显著;体外共转染A + MAFF/MAFKshRNA组SOST的转录活性显著上调,而G + MAFF/MAFK shRNA组无变化。qRT-PCR结果趋势与此一致,说明MAFF/MAFK可以差异结合rs7220711(A/G)抑制SOST基因的表达。JASPAR database计算分析预测rs1 107748(T/C)可以差异结合转录因子CTCF。分别单转rs1107748-T和rs1107748-C的双荧光素酶结果显示,在U-20S、Saos-2和293T三种细胞系中,rs1107748(T/C)等位基因转录活性都存在明显差异,rs1107748-T的转录活性显著低于rs1107748-C。外源共转染T + CTCF组SOST的转录活性上调到130%,而C + CTCF组无明显变化;体外共转T + CTCF shRNA组SOST的转录活性显著下调至67%,而C + CTCF shRNA组无显著变化。相应的qRT-PCR结果趋势与此一致,说明CTCF可以差异结合rs1107748(T/C)促进SOST基因的表达。本研究首次揭示骨质疏松症GWAS SNPsrs7220711和rs1107748通过影响转录因子MAFF/MAFK、CTCF与SOST基因的结合,进而影响骨质疏松症发生的新机制;证明了骨病病人缺失基因片段内单核苷酸多态性的功能。