查尔酮是以1,3-二苯基丙烯酮或含有α,β-不饱和酮为基本骨架、且广泛存在于多种药用植物中的一类化合物,因其具有多种药理活性而备受关注。对其结构的修饰除多集中于苯环取代基的变化外,用杂环或稠杂环替代经典的苯环以改善其药效学或药动学性质,促进其向成药性方向发展,已成为新查尔酮化合物研究的重点。氟喹诺酮类药物是以1-取代-6-氟-7-杂环-喹啉-4-酮-3-羧酸为结构特征的新型抗菌药。基于其作用靶拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶点,企图转化其抗菌活性到抗肿瘤活性已成为氟喹诺酮发展面临的新挑战。然而,对抗肿瘤氟喹诺酮的研究多源于对抗菌氟喹诺酮N-1位和C-7位取代基及C-3位羧基生物等排体的变化,产生的候选化合物均因体内利用度或毒性或稳定性等亟待要解决的生物学问题而未进入临床评价。因此,寻找新的结构修饰途径和方法,获得新结构的先导化合物可能是解决成药性问题的关键。基于已有的抗肿瘤氟喹诺酮构-效关系,C-3位羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,可用其等排体替代。本论文为进一步发现氟喹诺酮新的修饰方法,结合查尔酮类化合物的结构特征及其广泛的抗肿瘤活性,通过对抗菌氟喹诺酮C-3羧基的修饰,发展了一类新型结构的氟喹诺酮类查尔酮衍生物,并经目标化合物的体外抗肿瘤活性筛选结果,评价了结构修饰的合理性,为未来新化合物的设计提供依据。1.目标化合物的设计与合成本文以商业氟喹诺酮羧酸为原料,经亲核取代、硼氢化钠还原脱羧,得到中间体C-7二乙醇胺二氢氟喹诺酮,再与芳香醛发生Claisen-Schmidt反应,得到相应的查尔酮类似物,产物经IR,1HNMR光谱数据进行表征。2.体外抗肿瘤活性评价采用MTT实验方法,测试了新合成的28个化合物对人Panc胰腺癌、T24膀胱癌、PU145前列腺癌、HGC27胃癌、Capan胰腺癌体外生长抑制活性。结果表明,大部分化合物对人Panc胰腺癌、T24膀胱癌、PU145前列腺癌、HGC27胃癌、Capan胰腺癌均具有较强的生长抑制作用。3.结论本文设计合成了28个C-7二乙醇胺取代的氟喹诺类酮衍生物,经1H-NMR、IR、光谱数据确证为目标化合物。体外抗肿瘤活性测试结果显示,对人五种癌细胞均有不同程度的抑制作用。表明C-3羧基和C-7哌嗪基并非是抗肿瘤所必须的基团,分别可以用亚甲基和二乙醇胺基替代。