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目的:COX-2与胰腺癌发生发展密切相关,本研究探讨COX-2基因启动子区遗传变异与胰腺癌遗传易感性的关系及其在吸烟与胰腺癌发病中的作用。方法:研究对象为393例胰腺癌患者和786例健康对照。COX-2启动子区-765G/C、-1195G/A和-1290A/G基因型用PCR-限制性片段长度多态方法测定,以多因素logistic回归分析基因型及吸烟等危险因素与胰腺癌发生风险的关系;用双荧光素酶报告基因实验研究不同基因型COX-2启动子在香烟浓缩物刺激时的表达活性;用凝胶电泳迁移率变动实验和染色质免疫共沉淀实验分析与不同等位基因结合的细胞核蛋白（转录因子）,并用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱鉴定其成分;用蛋白质免疫印迹实验、细胞免疫荧光和RNA干扰实验探讨香烟浓缩物刺激时核仁磷酸蛋白（nucleophosmin,NPM）与COX-2蛋白表达之间的关系。结果:COX-2启动子区-1195G/A和-765G/C遗传变异与胰腺癌发病风险相关,-1195AA和-765CG基因型携带者发生胰腺癌风险显著高于-1195GG和-765GG基因型携带者（OR=1.34;95%CI=1.12-1.60和OR=1.63;95%CI=1.25-2.10）。单体型分析结果显示这两个遗传变异之间有协同作用,A-1195-C-765单体型携带者发生胰腺癌风险显著高于G-1195-G-765单体型携带者。吸烟也是胰腺癌的危险因素（OR=1.48;95%CI=1.26-1.74）,而且与-765G/C变异存在高于相乘的交互作用。-765CG基因型的重度吸烟者患胰腺癌的OR为3.72（95%CI=1.70-8.14）,高于-765GG基因型吸烟者（OR=1.43;95%CI=1.21-1.69）和-765GC基因型不吸烟者（OR=1.44;95%CI=1.04-1.99）OR值的乘积（3.72＞1.43×1.44）。报告基因实验结果表明不同-765等位基因的基础表达水平无统计学显著差异,但在香烟浓缩物刺激后,-765C等位基因的表达高于-765G等位基因。凝胶电泳迁移率变动实验结果显示,不同的-765等位基因结合的核蛋白不同,质谱鉴定及超迁移实验证明与-765C等位基因结合的核蛋白为磷酸化的NPM。经香烟浓缩物刺激后,细胞核内磷酸化NPM水平降低,结合于COX-2启动子区的磷酸化NPM也下降,但敲降NPM表达后COX-2蛋白表达水平降低。这些结果提示,磷酸化NPM特异性结合于-765C等位基因对COX-2的表达起抑制作用,香烟浓缩物刺激后磷酸化NPM减少,从而使-765C等位基因表达高于-765G等位基因。结论:COX-2启动子区遗传变异与胰腺癌遗传易感性相关,-765G/C变异与吸烟有显著的交互作用,共同增加胰腺癌发病风险,其作用机制可能是由磷酸化NPM介导。