【摘 要】
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经皮免疫（Transcutaneous immunization,TCI）具有高效、无创和便捷等优点,是医学领域的重要发展趋势之一。m RNA疫苗研发周期短、免疫应答时间长、无污染宿主基因组的风险,是当前备受关注的疫苗技术。将两者的优势整合在一起有望实现更理想的应用效果。基于该设想,本研究尝试构建可经皮递送m RNA疫苗的抗肿瘤免疫体系,对其进行表征和评价,并以小鼠黑素瘤为模型探讨其抗肿瘤效应,主
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经皮免疫（Transcutaneous immunization,TCI）具有高效、无创和便捷等优点,是医学领域的重要发展趋势之一。m RNA疫苗研发周期短、免疫应答时间长、无污染宿主基因组的风险,是当前备受关注的疫苗技术。将两者的优势整合在一起有望实现更理想的应用效果。基于该设想,本研究尝试构建可经皮递送m RNA疫苗的抗肿瘤免疫体系,对其进行表征和评价,并以小鼠黑素瘤为模型探讨其抗肿瘤效应,主要研究内容和结果如下:（1）体外转录m RNA的制备与表征。设计构建包含特定5’UTR和3’UTR以及目的抗原编码序列的质粒DNA模板,测序鉴定后通过体外转录与修饰得到具有5’端加“帽”（m7GTP）和3’端加“尾”（poly A）修饰的m RNA产物,凝胶电泳证明该产物大小符合预期。（2）经皮递送系统的制备与表征。将甘露糖化壳聚糖（MC）接枝于醇质体（ETH）表面得到具有靶向树突细胞（DCs）性能的ETHMC;分别将黑素瘤特异性抗原酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2）m RNA(m RNATrp2)、免疫佐剂Cp G或可敲低PDL1表达的si RNA(si RNAPdl1)负载于ETHMC内得到m RNATrp2@ETHMC、Cp G@ETHMC和si RNAPdl1@ETHMC;细胞转染实验表明,m RNA@ETHMC可高效转染DCs并正常表达目的基因并诱导DCs成熟;利用静电喷雾法将载药ETHMC与聚吡咯烷酮（PVP）的混合乙醇溶液以微球的形式喷覆于丝素纤维膜（SFM）上得到经皮免疫贴剂TCIP(含有m RNATrp2@ETHMC和Cp G@ETHMC)和TDSP(含有si RNAPdl1@ETHMC)贴剂,体外实验证明它们可有效递送核酸分子至皮肤深层组织。（3）动物实验。小鼠活体实验表明,TCIP的应用显著促进IL-12、TNF-α、IFN-γ和TRP2特异性Ig G的表达,即有效触发了机体的细胞和体液免疫反应;小鼠荷瘤（黑色素瘤）实验表明,TCIP和TDSP均可显著抑制肿瘤生长,且两者联合治疗效果更显著;免疫组化分析显示,TCIP和TDSP可促进CD4和CD8阳性T细胞在肿瘤组织内浸润,导致大量肿瘤细胞凋亡。病理切片显示经皮免疫治疗对主要脏器无明显毒性,表明其具有良好的生物安全性。综上所述,本研究研发的经皮免疫贴剂整合了TCI的无创性和便捷性以及RNA疗法的灵活性,为肿瘤的免疫治疗提供了新的策略,具有良好的应用潜力。
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