近年来,金属抗癌药物由于其高的细胞活性和靶向性越来越受到大家关注,其中一类非常重要的抗癌化合物为金属铱化合物。本文设计合成了三种类型的带有可点击反应基团的新型金属铱氢配合物,并分别对其抗癌细胞增殖活性和抗癌机理进行了探讨,利用其可点击反应基团对其进行细胞内部的成像定位。首先,我们设计合成了三种带有PBN衍生物结构的铱氢配合物1-a,1-b以及1-AMP,通过对六种癌细胞的抗增殖试验发现带有叠氮基团的化合物1-AMP对人卵巢癌A2780细胞具有最强的抗增殖活性,IC50值为0.89μM,毒性是阳性对照药顺铂的19.6倍。接着对1-AMP进行抗肿瘤机理的研究表明:1-AMP可以诱导胞内活性氧水平的上升;并可催化细胞内部NAD+/NADH的氧化还原反应;可破坏细胞核内部的DNA。最后利用1-AMP结构中的叠氮基团,在细胞内部进行了一价铜催化的叠氮和炔基的环加成反应Cu AAC反应和无铜催化的环加成反应SPAAC反应,两种成像结果都表明1-AMP大部分定位在线粒体部位。其次,通过C-H键活化,合成了三种带有游离硝基基团的新型金属铱氢配合物2a,2b和3b,抗肿瘤细胞增殖测试发现化合物2a表现了对人卵巢癌细胞A2780最好的抗增殖活性,其IC50值达到0.69μM,活性是阳性对照药顺铂的24.7倍,并且化合物2a可以诱导细胞产生约29.7倍的活性氧ROS。鉴于化合物2a和2b中含有的可点击的硝酮基团,在细胞内进行了非铜催化的炔基-硝酮环加成的SPANC反应,反应后的荧光强度比背景探针增强了2倍左右,对化合物2a的定位成像研究表明SPANC反应后的产物定位在线粒体部位。通过透射电镜观察2a处理的细胞内线粒体发生聚缩。最后通过蛋白质组学分析发现,A2780细胞的线粒体中关键的合成酶及脱氢酶可能是2a作用于细胞内的关键靶蛋白,生物信息学分析发现2a诱导了细胞发生铁死亡。最后,我们合成了新型的同时具有叠氮配体和硝酮配体的双官能团的铱氢化合物2-N3,抗肿瘤细胞增殖活性试验表明其对人卵巢癌细胞A2780也有较好的抗肿瘤效果,是同等条件下测试的顺铂药物的17.42倍。胞内分布显示化合物2-N3在细胞核中有18.5%的分布,相比于1-AMP和2a而言,2-N3的穿透核膜能力增强。机理研究表明2-N3可诱导A2780细胞内活性氧水平的上升,对线粒体形态产生破坏,诱导细胞发生凋亡。利用2-N3中的叠氮基团,在细胞内部与含有炔基的探针进行铜催化的点击化学反应,结果显示化合物2-N3在细胞核和核仁部位发生了聚集,荧光增强。通过透射电镜也观察到了2-N3诱导的细胞凋亡,以及其对多种细胞器的形态损伤。最后通过蛋白质组学分析发现,与DNA复制转录相关的关键酶可能是其作用于细胞内的关键蛋白,并且通过生物信息学分析发现2-N3激活了ECM-受体相互作用途径。因此,本研究将可点击反应的基团引入到金属铱配合物中,发展了可在细胞内部进行点击化学反应的金属配合物,不仅可以增强抗癌活性,还可为其在细胞内部的靶向定位及机理研究提供了一定的辅助手段,为新型金属抗癌药物的合成提供了一种新的思路。本研究通过对金属药物在癌细胞内部的蛋白质组学研究,可以为发现和探究金属药物作用的新机理提供新的研究手段。