目的:　　肺癌的发生和发展过程受遗传、环境、生活行为方式、肺部其它疾病等因素共同影响，其中遗传因素在肺癌的发生发展中起到了重要的作用。单核苷酸多态性是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的序列多态性，在人群中的出现频率大于1％，它们可通过转录或转录后调控影响基因的表达及功能，从而使得个体间的疾病发病风险或预后存在差异，单核苷酸多态性也是导致不同个体受环境因素影响差异的重要原因之一。基因多态性作为一种广泛存在于人群的遗传特征，在预测肿瘤的发病风险、预后、药物反应性等多方面的价值已经在以往的研究中得到了证实。　　染色体19q13.3的一段长约80kb的区域内包含了一些与DNA修复、细胞凋亡以及细胞增殖相关的基因:ERCC1、ERCC2、PPP1R13L和CD3EAP。PPP1R13L被认为是重要的原癌基因，由其编码的蛋白iASPP能够与ASPP1和ASPP2特异性竞争结合野生型p53，从而抑制p53对下游基因的调控，促进细胞增殖，致使肿瘤的发生。iASPP还能够抑制p63和p73来影响细胞凋亡的调控。CD3EAP是ERCC1的反义蛋白，有研究表明它与细胞增殖有关。所以推测这两个基因的单核苷酸多态性可能与肺癌的发病风险和预后有关。本研究以我国非吸烟女性为研究对象，分析PPP1R13L rs1005165和CD3EAP rs967591多态性与非小细胞肺癌发病风险及预后的关系。　　生物信息学方法已经成为医学研究领域中的重要研究手段之一，本研究利用生物信息学方法对PPP1R13L rs1005165和CD3EAP rs967591的功能进行预测，为进一步进行这两个多态位点的功能研究提供线索。microRNA是近些年来的研究热点，它们主要通过与靶mRNA的3啡翻译区结合使靶mRNA降解或抑制其翻译，从而进行对靶基因的转录后调控，这也为选取功能性多态位点提供了新的思路，即多态位点不同的基因型可能会影响microRNA对该基因的调控，进而影响到该基因的表达和功能，本研利用生物信息学方法初步筛选可能与中国人群肺癌发病风险和预后有关的microRNA靶序列上的多态位点。　　CD3EAP rs967591与肿瘤发病风险关系的现有研究结果并不一致，所以本研究采用了Meta分析方法对rs967591与肿瘤发病风险关系的文献进行分析，旨在为rs967591与肿瘤发病风险关联研究提供更客观的循证医学依据。　　方法:　　第一部分为病例对照研究，病例组样本是于2011年到2014年期间在辽宁省肿瘤医院、沈阳北方医院就诊的非吸烟非小细胞肺癌女性患者，共442例。对照组研究对象为同期在医院体检中心体检的非吸烟女性对照，共480例。所有研究对象均为相互间无血缘关系的汉族人群。所有病例组和对照组研究对象均在签署知情同意书后，收集其血液标本，并调查其基本人口学资料、环境因素暴露情况以及病例的临床信息。使用酚-氯仿法提取基因组DNA，应用TaqMan real-time PCR方法进行基因分型。　　第二部分研究对象来自于辽宁省肿瘤等医院的非小细胞肺癌患者，为无血缘关系的汉族非吸烟女性，病例纳入时间为2011年4月至2013年4月，随访终止时间为2015年4月，共303例。随访资料获得方式包括沈阳市疾病预防与控制中心死亡登记系统、医院就诊病志以及电话随访等。随访过程中有20人失访，失访率为6.6％。　　第三部分研究在GEO数据库中检索PPP1R13L及CD3EAP表达与非小细胞肺癌的研究;使用SNPinfo和F-SNP软件预测rs1005165和rs967591的功能;使用RNA22软件分析这两个多态位点是否位于microRNA的靶结合区域内，并使用RNAcofold软件进一步分析不同的基因型与microRNA的结合自由能改变。关于中国人群肺癌相关的microRNA靶序列上的多态位点筛选，是在NCBI数据库查找已经实验证实与肺部疾病相关的基因后，使用PolymiRTS database3.0筛选出上述基因中已经实验证实的microRNA靶基因并在结合靶序列区域存在的多态位点，进一步筛选条件为中国北京人最小等位基因频率＞0.10、野生型和突变型与相应的microRNA的结合自由能之差△△G≥2kcal/mol。　　第四部分Meta分析的研究中在PubMed、EMBASE、CNKI、维普网、万方数据库中检索关于rs967591与肿瘤发病风险关联的已发表文献，检索日期截止到2015年4月。　　本研究使用的统计分析软件为SPSS22.0，假设检验均为双侧检验，以P＜0.05为差别有统计学意义。统计描述中定量资料使用均数、标准差，定性资料使用频数和构成比;使用t检验和x2检验分别比较定量资料和定性资料在病例组和对照组间的差异;使用Pearsonx2检验分析多态位点的基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡;使用二分类Logistic回归方法计算OR值和OR的95％可信区间。使用Kaplan-Meier方法进行生存分析，使用Cox回归计算粗HR和校正HR，以及95％可信区间。采用STATA11.0软件进行Meta分析，合并效应量选用OR及其95％可信区间，使用Egger法和Begg法检测是否存在发表偏倚。　　结果:　　第一部分研究了PPP1R13L rs1005165和CD3EAP rs967591与非吸烟女性非小细胞肺癌发病风险的关系，病例组和对照组基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡。与rs1005165CC基因型相比，CT和TT基因型的非吸烟女性非小细胞肺癌发病风险降低，OR值分别为0.675(0.461-0.988)和0.713(0.525-0.968)，其显性模型OR值为0.702(0.526-0.937)。与rs967591GG相比，GA及GA+AA的OR值分别为0.721(0.532-0.978)和0.716(0.536-0.956)。在环境因素的研究中，烹饪油烟暴露为非吸烟女性非小细胞肺癌发生的危险因素，在多态性与环境因素的交互作用研究中发现，与无油烟暴露的rs1005165CC+CT基因型携带者相比，有油烟暴露携带突变基因型的OR值为1.797(1.066-3.031)，有油烟暴露且携带野生纯合子基因型的OR值为1.755(0.895-3.440)。rs967591多态位点的有油烟暴露的显性模型与无油烟暴露的显性模型相比，校正后的OR值为1.773(1.055-2.972)。　　第二部分探讨了rs1005165和rs967591与非吸烟女性非小细胞肺癌预后的关系。未发现这两个多态位点与患者预后相关。rs1005165TT基因型的生存时间最短，仅为22个月。与CC基因型携带者相比，校正后的HR值为1.428(0.962-2.120)，含有突变基因型T的病例与CC基因型病例相比，校正的HR值为1.283(0.957-1.719)。rs967591AA型携带者生存时间短于其他基因型，GA基因型携带者死亡风险高于GG基因型，校正后的HR为1.228(0.896-1.684)，AA基因型携带者的死亡风险高于GG+GA基因型，校正后的HR值为1.402(0.927-2.120)，但P值均大于0.05。按肿瘤类型分层分析也未得出这两个多态位点与肺腺癌和肺鳞癌的预后相关。　　第三部分利用生物信息学方法预测结果为rs1005165和rs967591位于转录因子结合区，可能会影响到启动子活性。rs967591可能会影响到hsa-miR-1199-3p对CD3EAP的调控。筛选出可能与我国人群肺癌易感性或预后相关的microRNA靶基因上的多态位点有rs461155，rs1707303，rs2290890，rs2285332，rs1060258以及rs10467153。　　第四部分CD3EAP rs967591与肿瘤发病风险关系的Meta分析结果中，等位基因A/G的OR值为0.977(0.841-1.136)，进行亚组分析发现高加索人GA与GG基因型相比，OR值为0.839(0.713-0.987)，含有突变基因型A与GG基因型相比，OR值为0.852(0.732-0.992)。使用Begg检验和Egger检验进行发表偏倚的检验，P值均大于0.05。　　结论:　　1、PPP1R13L rs1005165和CD3EAP rs967591与我国非吸烟女性非小细胞肺癌发病风险有关。　　2、PPP1R13L rs1005165和CD3EAP rs967591与我国非吸烟女性非小细胞肺癌患者预后无关。　　3、PPP1R13L rs1005165和CD3EAP rs967591位于转录因子结合区，可能会影响启动子活性;rs967591可能会影响到hsa-miR-1199-3p对CD3EAP的调控;筛选出可能与中国人群肺癌发病风险和预后相关的microRNA靶序列上的多态位点6个。　　4、Meta分析结果表明CD3EAP rs967591多态位点可能与肿瘤的发病风险相关。