论文部分内容阅读
研究背景和目的:随着人口寿命的增长,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)的患病率明显增高,老年痴呆的预防和治疗为医学科学急待解决的难题.近年来研究表明β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,A β)在阿AD的病理发生机制中发挥主要作用,设计以A β为靶的药物治疗仍是治疗的重要途径.结论>1. Aβ<,42>及其亚单位疫苗(A β<,1-15>及A β<,36~42>)结合MF59佐剂接种βALB/c小鼠和Tg2576小鼠后,均能产生中等滴度特异性的抗A β<,42>抗体;抗体能中和A β<,42>的细胞毒性作用,A β<,42>和A β<,1-15>免疫后产生的血清抗体能良好结合AD病人脑切片的SP,A β<,36-42>免疫后血清不能与SP结合.2.A β<,42>接种后脾细胞培养中IL4和IL10较高,IL2和IFN-γ稍低,说明引起Th2免疫反应为主,也有Th1免疫反应;而A β<,1-15>接种后脾细胞培养中主要检出IL4和IL10,引起Th2免疫反应.A β<,36~42>接种后脾细胞培养中IL4,IL10,低,IL2和IFN-γ相对偏高,但引起免疫反应相对较弱.表明A β<,42>主要引起TH2免疫反应,但也引起Thl免疫反应;A β<,1~15>引起的是Th2免疫反应,而A β<,36~42>主要引起Thl免疫反应.3. A β<,42>及其亚单位疫苗(A β <,1~15>及A β<,36~42>)结合MF59佐剂接种BALB/c小鼠4个月后,小鼠跳台实验和明暗箱实验和对照组无显著性差异,表明对实验小鼠学习记忆无影响.4. A β<,42>及其亚单位疫苗(A β<,1~15>及A β<,36~42>)结合MF59佐剂预防接种Tg2576小鼠7个月后,在小鼠13月龄时进行水迷宫测试学习功能,此时Tg2576鼠已出现明显痴呆症状,学习和记能力明显受损.测试结果显示学习记忆能力明显优于对照组Tg2576小鼠,说明经免疫后,能有效改善Tg2576鼠学习记忆功能.5. Tg2576小鼠于9月龄时,脑内开始出现SP,14月龄时出现明显的SP.经A β<,42>和Aβ<,1~15>免疫后的Tg2576鼠脑切片未见SP出现,经A β<,36~42>免疫后,脑切片偶尔可见散在的SP6而未经免疫的对照组Tg2576鼠脑切片中可见大量的SP.表明疫苗能有效的防止A β沉积和SP的产生.6. A β<,42>及其亚单位疫苗(A β <,1-15>及A β<,36~42>)结合MF59佐剂接种BALB/c小鼠和Tg2576小鼠后,脑、肝、肺、脾和肾形态结构均未见异常,脑实质也未见有出血症状.总之,A β <,42>疫苗可诱导小鼠产生高滴度的抗A β<,42>抗体,抗体体外可阻止A β <,42>的细胞毒性,能特异结合SP,并能防止Tg25756鼠认知障碍的发生,阻止SP形成,引起体内Thl和Th2型免疫反应;A β<,1~15>疫苗在诱导抗体产生及抗体特异性,防止Tg25756鼠认知障碍的发生和阻止SP形成效果均同A β<,42>疫苗,但只引起体内Th2型免疫反应;Aβ<,36~42>疫苗在诱导抗体产生与A β42疫苗和A β<,1~15>疫苗无差异,但抗体特异性不同,防止Tg2576鼠认知障碍的发生和阻止SP形成效果比A β<,42>疫苗和A β<,1~15>疫苗稍差,主要引起体内Th1型免疫反应.综合各项因素,我们认为A β疫苗免疫预防AD可能以A β<,1~15>疫苗效果最佳.