【摘 要】
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目的:临床调查肝癌和大肠癌的证候分布,并观察健脾理气方治疗原发性肝癌和大肠癌肝转移患者的疗效,探讨其“异病同治”的疗效机制和潜在的证候疗效评价指标。方法:（1）采用中医症状调查表,对1247例肝癌和大肠癌患者证候进行临床流行病学调查,分析证候分布规律。（2）建立肝癌和大肠癌脾虚证具有权重赋值的量化诊断标准,进行辨证。（3）将190例原发性肝癌患者和100例大肠癌肝转移患者,分为健脾理气方联合TAC
【基金项目】
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国家自然科学基金重大研究计划资助项目（81330084）:基于系统生物学的原发性肝癌和大肠癌“异病同证”和“异病同治”的研究
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目的:临床调查肝癌和大肠癌的证候分布,并观察健脾理气方治疗原发性肝癌和大肠癌肝转移患者的疗效,探讨其“异病同治”的疗效机制和潜在的证候疗效评价指标。方法:（1）采用中医症状调查表,对1247例肝癌和大肠癌患者证候进行临床流行病学调查,分析证候分布规律。（2）建立肝癌和大肠癌脾虚证具有权重赋值的量化诊断标准,进行辨证。（3）将190例原发性肝癌患者和100例大肠癌肝转移患者,分为健脾理气方联合TACE组和单纯TACE组,观察治疗3个月后瘤体大小变化,中医证候积分（通过具有权重赋值的脾虚证疗效评价）,卡氏评分,生存期,不良反应等情况。（4）采用RNA-seq测序及Label free技术分别检测脾虚证与隐证患者的差异表达基因和蛋白;运用疾病相关数据库和文献获得影响肝癌和大肠癌发生发展相关的靶点;运用网络药理学方法构建“病-证-方”相结合的“健脾理气方-化合物-靶标-通路”网络,筛选健脾理气方对脾虚型肝癌和大肠癌潜在的疗效评价指标,预测健脾理气方治疗脾虚型肝癌和大肠癌的作用机制。（5）采用RT-q PCR技术和ELISA技术对预测的结果进行部分验证,探索证候疗效评价的潜在生物学指标。结果:（1）肝癌与大肠癌中脾虚证（27%）、阴虚证（15%）、隐证（11%）、阴虚兼脾虚证（10%）、湿热证（9%）为临床较为常见的五种证型。（2）肝癌和大肠癌脾虚证的量化诊断标准可由赋有权重值的宏观表征和微观指标共同组成,其计算公式为:脾虚证程度=舌淡或伴齿痕,苔白*0+脉弱*0+乏力*0.2+便溏*0.2+食欲不振*0.2+腹胀*0.15+懒言*0.1+口淡乏味*0.05+排便费力*0.05+腹痛*0.05。（3）IL1A和EGF可能为肝癌和大肠癌脾虚证共有的差异基因,筛选出的共有的差异蛋白为CD5L。验证预测靶点的ROC分析显示,肝癌脾虚证诊断模型的AUC的值为0.913（logistic model=-16.347-0.038CD5L-0.048IL1A）。大肠癌脾虚证诊断模型的AUC的值为0.800（logistic model=-8.426-0.017CD5L-0.029IL1A）。（4）在肝癌患者中,健脾理气方联合组的中位OS及中位PFS分别为19个月,176天,明显长于单纯TACE组的13个月,132天（P＜0.05）。在脾虚型大肠癌肝转移患者中,健脾理气方联合组的中位PFS为184天,显著高于单纯TACE治疗的104天（P＜0.05）。联合组的中位OS为24个月,明显长于单一疗法组的16个月（P＜0.05）。无论是肝癌患者还是脾虚型大肠癌肝转移患者,健脾理气方联合组的中医临床证候积分及卡氏均优于治疗前并且显著优于单纯TACE组（P＜0.05）;不良反应明显低于单纯TACE组（P＜0.05）。较非脾虚证和隐证患者,肝癌脾虚证患者应用健脾理气方联合TACE治疗后,KPS明显改善（P＜0.05）,中医证候积分和AST显著低于治疗前（P＜0.05）。（5）健脾理气方中的活性成分有52种,治疗脾虚型肝癌和大肠癌的交集靶点有6个（IL1A,CASP7,SLC29A1,IKBKB,RUNX2,EGF）,并对Apoptosis,TNF,NF-kappa B等凋亡相关的信号通路有调节作用。脾虚型肝癌和大肠癌患者经健脾理气方治疗后,CD5L、IL1A和EGF的蛋白水平较治疗前均显著降低（P＜0.001）,ROC分析显示,三者组合后的AUC的值为0.893（logistic model=12.775-0.007CD5L-0.059IL1A-0.015EGF）。结论:脾虚证是肝癌和大肠癌共同的常见证候。健脾理气方联合TACE治疗后能够显著改善脾虚型肝癌和大肠肝转移患者的中医临床症状,减轻化药的副作用,提高患者生存质量和生存时间,显示了其“异病同治”的疗效。健脾理气方治疗脾虚型肝癌和大肠癌的疗效机制可能是复方中党参,白花蛇舌草,茯苓等中药中的木犀草素,槲皮素,山奈酚,去氢茯苓酸等成分通过作用于细胞凋亡等信号通路中的TP53,NFKBIA,CASP7等靶点起着多组分-多靶点-多通路的联合作用。CD5L,IL1A,EGF的组合可以作为健脾理气方治疗脾虚型肝癌和大肠癌证候疗效评价的潜在生物学指标。
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