【摘 要】
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人胎盘绒毛膜癌是一种高度恶性的滋养层肿瘤,伴随有滋养层异常增生、绒毛膜绒毛缺失、出血、坏死和高转移潜能等特征,严重影响妊娠。目前,常规的化疗会导致较严重的并发症。因此,寻找高效低毒的新型药物对于绒毛膜癌的治疗具有重要意义。四氢蒽醌类化合物是一类重要的微生物次生代谢产物,具有抗癌、抗菌、抗疟原虫、降糖等广泛的药理作用。Altersolanol A是从植物内生真菌分离的一种四氢蒽醌类化合物,来源广泛,
【基金项目】
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国家自然科学基金委项目（编号:31972761）；
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人胎盘绒毛膜癌是一种高度恶性的滋养层肿瘤,伴随有滋养层异常增生、绒毛膜绒毛缺失、出血、坏死和高转移潜能等特征,严重影响妊娠。目前,常规的化疗会导致较严重的并发症。因此,寻找高效低毒的新型药物对于绒毛膜癌的治疗具有重要意义。四氢蒽醌类化合物是一类重要的微生物次生代谢产物,具有抗癌、抗菌、抗疟原虫、降糖等广泛的药理作用。Altersolanol A是从植物内生真菌分离的一种四氢蒽醌类化合物,来源广泛,研究表明其具有显著的抗肿瘤活性,但其作用机制尚不明确。人滋养层细胞是胎盘的主要细胞成分,与癌细胞类似,具有高度增殖、迁移和侵袭的能力。本研究以绒毛膜癌细胞JEG-3和永生化的人滋养层细胞HTR8/SV neo为对象,研究了Altersolanol A对这两种细胞增殖、凋亡、迁移与侵袭的影响,并进一步探讨其相关分子作用机制,以期为该化合物的合理利用提供一定的理论基础。本论文首先通过MTS、平板集落、流式细胞术和蛋白免疫印迹（Western blot,WB）等研究了化合物Altersolanol A对滋养层细胞增殖和细胞周期进程的影响。结果显示:Altersolanol A可抑制两种滋养层细胞的活力和细胞集落的形成,对JEG-3和HTR8/SV neo细胞的半数抑制浓度(IC50值)分别为0.63μM和1.28μM,癌化的滋养层细胞更为敏感,同时显著抑制两种细胞增殖蛋白PCNA的表达;在JEG-3细胞中,Altersolanol A使细胞阻滞在G2/M期,下调cyclin A和CDK2的水平及上调p21的表达;而在HTR8/SV neo细胞中,细胞周期进程阻滞在S期,可诱导p21蛋白的表达,降低cyclin A和cyclin E1的表达。同时,本论文通过TUNEL染色、流式细胞术、荧光探针JC-1和二氯二氢荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）分别检测了Altersolanol A对两种细胞凋亡、线粒体膜电位及活性氧（ROS）生成的影响。结果显示:Altersolanol A可显著诱导滋养层细胞凋亡、细胞膜电位下降、细胞色素C释放增加和ROS水平上升;使Bcl-2与Bax的比值显著下降,以及细胞中caspase-9和caspase-3的表达显著下降,提示Altersolanol A可能通过线粒体途径诱导细胞发生凋亡。此外,Altersolanol A可显著抑制滋养层细胞中MAPK信号通路关键分子ERK、p38和JNK的磷酸化。本研究进一步采用细胞划痕实验和Transwell体外侵袭模型研究了Altersolanol A对两种滋养层细胞迁移和侵袭能力的影响。结果显示:化合物可显著抑制两种细胞的迁移和侵袭能力,且呈剂量依赖;明胶酶谱结果进一步显示,在JEG-3细胞中,Altersolanol A可显著降低酶原pro-MMP-2的水平,而在HTR8/SV neo细胞中,则显著下调pro-MMP-9及其活性水平,对酶原pro-MMP-2无显著影响。本研究表明,四氢蒽醌类化合物Altersolanol A可体外抑制人滋养层细胞（JEG-3和HTR8/SV neo）的增殖、集落形成、迁移和侵袭能力,同时促进ROS的产生,使细胞的线粒体膜电位下降,并诱导细胞凋亡。Altersolanol A可能通过线粒体途径和MAPK信号通路来调节人滋养层细胞功能。
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