Hedgehog (Hh)基因最早是在果蝇里作为体节极性基因被发现。在脊椎动物中有3种Hh基因:Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。经典的Shh信号通路是由Shh配体、2个跨膜受体Patched (Ptch)和Smoothened (Smo),以及下游的转录因子Gli蛋白家族(Gli1、Gli2、Gli3)组成。在脊椎动物胚胎发育过程中,Shh信号通路在神经管、轴向骨架、肢等的发育过程中发挥了极其重要的作用。Shh信号通路的异常会导致胚胎发育畸形。同时,Shh信号途径的紊乱及其信号相关成分的突变会导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌和消化道肿瘤等。加强对Shh信号途径的详尽了解,有助于更好地调控Shh信号和深入了解信号通路的调控与胚胎发育以及组织肿瘤之间的关系。Suppressor of fused (Sufu)是Hh信号通路的负调控因子,在调控Hh信号通路活性当中发挥了核心的作用。关于哺乳动物中Sufu蛋白发挥其调控Hh信号通路活性的作用的方式,目前主要有两种模式。一种是基于Sufu能够将Gli1阻滞在细胞浆,从而限制了Gli1在细胞核中的转录活性。而有证据显示Sufu本身也能够在细胞浆和细胞核之间进行来回穿梭移动。这些数据说明Sufu要么能够直接将Gli1阻滞在细胞浆,要么是通过促进Gli1从细胞核输出到细胞浆,从而得到抑制Glil转录活性的结果。从Sufu的羧基端区域鉴定出的核输出信号(NES)似乎也验证了这一点。另一种方式则是Sufu可以作为转录共抑制子。核蛋白SAP18能够特异性地作用于Sufu,而SAP18可以和能结合组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)组成转录共抑制子的mSin3蛋白结合。所以,Sufu有可能就是通过在细胞核中招募mSin3-HDAC转录共抑制子来抑制Gli蛋白介导的转录。为了进一步了解Sufu进入到细胞核中对Hedgehog信号通路的影响及机制,我们在Sufu蛋白上加上核定位信号(NLS)。在Sufu被敲除的细胞系中,表达带有入核信号的Sufu蛋白随即进入到细胞核中,结果显示Sufu只在细胞核中更加能够对Hh信号通路的活性起到抑制作用。这种抑制作用并非通过Sufu稳定了转录因子Gli3其发挥抑制作用的形式(G1i3R),而是通过抑制Gli1的转录活性来达到抑制下游靶基因的表达的目的。因此,为Sufu在细胞核中能够发挥其调控Hh信号通路活性提供了新的证据。同时,我们构建了Sufu-5NLS-GFP品系的小鼠,为研究Sufu在细胞核的生理功能提供了一个很好的模型。