阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)又名早老性痴呆症，是一种以记忆力衰退和认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。随着人类寿命的不断增长，人口出现老龄化，AD已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、脑卒中之后的第四大老年人疾病杀手。乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂是目前治疗老年性痴呆的一线药物，如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏等。虽然这些药物能在一定程度上改善早期AD患者的病情，但对中、重度病人治疗效果较差。而且，目前临床上其他药物均是对症治疗，只能改善症状、延缓病情的发展，无法彻底治愈。因此，开发新型AD治疗药物是目前医药界的紧迫课题并引起世界各国医药界的高度重视。　　 AD是一种多影响因素、多发病机制的复杂性神经系统疾病。尽管学术界近年来的研究取得了较大进展，提出了胆碱能学说、β淀粉样蛋白(Aβ)毒性学说、自由基损伤学说、生物金属毒性学说等多种AD发病机理假说，但每种假说均不能完全阐述AD的病理生理过程。近期大量研究发现，AD的各种发病机制并非单独起作用，而是紧密联系，相互影响，形成了一个复杂的发病机制网络。因此，AD药物研发策略从单靶点转向多靶点治疗，多靶点抗AD药物设计成为AD治疗药物研究的热点领域。　　 本论文主要研究内容分为两个部分。在第一部分工作中，我们在前期研究工作基础上，应用多靶点药物设计策略的“拼合原理”，设计合成了一系列小檗碱-苯并杂环杂联体、他克林-苯并杂环杂联体，并评价了其多靶点抗AD活性。研究结果总结如下:　　 1)对胆碱酯酶的抑制活性研究显示，杂联体化合物均显示出较强的AChE抑制活性，其中对AChE抑制活性最强的化合物为44b，即他克林与苯基-苯并呋喃基团通过3个亚甲基相连而成的杂联体，IC50值可达17nM，活性约为他克林的17倍。酶动力学试验和分子对接模拟表明化合物为44b为混合型抑制剂，能同时与胆碱酯酶的CAS和PAS部位结合。　　 2)本论文采用硫黄素T结合实验方法（Th-T荧光分析法）评价杂联体化合物对Aβ1-42自身聚集的抑制作用。研究结果表明小檗碱-苯并杂环杂联体在体外能有效抑制Aβ1-42的聚集(IC50=3.61-6.45μM，69.1-84.6％ at20μM)，其中活性最好的化合物29，IC50值可达3.61μM，活性约为阳性对照化合物姜黄素(IC50=18.7μM)的5.2倍。此外，化合物44b抑制Aβ1-42聚集能力与姜黄素相当(20μM浓度时抑制率分别为51.8％、52.1％)。　　 第二部分研究工作为设计、合成具有抑制Aβ聚集活性、抗氧化活性，与生物金属离子螯合能力以及选择性的抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)活性的茚酮衍生物。研究结果总结如下:　　 1)硫磺素T和透射电镜实验表明化合物87是潜在的Aβ1-42自身聚集抑制剂，浓度为20μM时抑制率可达80.1％;　　 2)本论文采用抗氧化能力指数测试法(ORAC-FL)评价了茚酮衍生物的抗氧化能力，结果表明，大部分化合物有较强的清除自由基能力，抗氧化能力为对照化合物Trolox的2.60-9.37倍;　　 3)对单胺氧化酶的抑制活性研究显示，对MAO-B抑制活性最强的化合物87（IC50=7.50μM），活性约为已进入二期临床研究的阳性药物拉多替吉(IC50=37.1μM)的5倍;　　 4)在以上活性结果基础上，我们选取化合物87作为代表衍生物进行金属离子螯合能力研究。紫外光谱实验表明，化合物87可以与Cu2+，Fe2+，Zn2+螯合。硫磺素T实验和透射电镜实验证明这两个化合物不仅可以抑制铜离子诱导的Aβ1-42聚集，还可以将Cu2+诱导形成的Aβ1-42纤维解聚。　　 在上述研究结果的基础上，我们筛选出化合物44b、87作为多作用靶点AD治疗药物的优选化合物，本课题组将在后续研究中评价这两个化合物在细胞水平及模型动物的抗AD活性，为将这类开发成为多靶点抗AD药物提供科学依据和理论基础。