背景:精神分裂症是常见的精神类疾病,病因及发病机制不完全明确,是精神科及临床研究的难题和热点。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）是中枢主要抑制性神经递质,通过GABA受体（主要是GABA_AR）发挥生物活性。研究发现,精神分裂症患者脑内GABA能系统异常。目前临床常用的典型和非典型抗精神病药物均能影响GABA_AR的表达。而已有研究未发现抗精神病药物与GABA_AR直接结合证据。抗精神病药物调节GABA_AR的机制尚不明确。多巴胺D₂受体（D₂R）是抗精神病药物主要靶点,而PKA-CREB信号通路是D₂R下游重要信号通路。抗精神病药物可能通过作用D₂R激活PKA-CREB信号通路间接调节GABA_AR的表达。研究抗精神病药物调节GABA_AR的作用机制可以促进新药开发、改善精神分裂症认知障碍、促进患者社会康复具有重要的现实意义。目的:探索D₂R及其下游PKA-CREB信号通路在抗精神病药物调节GABA_AR表达改善认知中的作用,为完善抗精神病药物的作用机制提供进一步的理论依据。方法:1.选取18²2 g的雄性昆明小鼠24只,分为2组:空白对照组（生理盐水10ml/kg,i.p,q.d）和MK801模型组（MK801 0.5 mg/kg,i.p,q.d）,连续给药一周,通过行为学实验评价抗精神病药物对自发活动和认知功能的作用。2.选取18²2 g的雄性昆明小鼠96只,分为8组:空白对照组（溶媒10 ml/kg,i.p,b.i.d）、阿立哌唑组（4.0 mg/kg,i.p,b.i.d）、氟哌啶醇组（2.0 mg/kg,i.p,b.i.d）、利培酮组（1.0 mg/kg,i.p,b.i.d）、MK801模型组（MK801 0.5 mg/kg+溶媒10 ml/kg,i.p,b.i.d）、MK801+阿立哌唑组（4.0 mg/kg,i.p,b.i.d）、MK801+氟哌啶醇组（2.0mg/kg,i.p,b.i.d）、MK801+利培酮组（1.0 mg/kg,i.p,b.i.d）,连续给药一周,行为学评价抗精神病药物对自发活动和认知功能的影响。处死动物,取前额叶皮层、海马、尾壳核,采用Western Blot检测药物作用后GABA_AR、D₂R和PKA-CREB通路相关蛋白表达变化,采用Pearson相关分析法分析GABA_AR表达变化与D₂R和PKA-CREB通路的相关性。3.体外培养人神经胶质瘤细胞株SH-SY5Y,用MTT法分析抗精神病药（阿立哌唑、氟哌啶醇、利培酮）的细胞活性与毒性,确定给药浓度。4.在SH-SY5Y细胞水平上,PKA抑制剂H89和cAMP激动剂Forskolin干预PKA-CREB信号通路,观察阿立哌唑/氟哌啶醇/利培酮作用后GABA_AR和PKA-CREB通路相关蛋白表达水平变化,探究PKA-CREB通路介导GABA_AR调节的可能机制。结果:1.精神分裂症样小鼠模型的建立和评价注射MK801后,小鼠自发活动显著增加（t=2.462,df=22,P<0.05）,新物体识别指数显著降低（t=9.21,df=22,P<0.001）,MK801成功诱导小鼠产生高活动性和认知缺陷的精神分裂症样症状。2.抗精神病药物对模型小鼠行为学的影响抗精神病药物作用后显著影响小鼠自发活动(F_（3,88）=16.11,P<0.001)和新物体识别指数(F_（3,88）=13.41,P<0.001):氟哌啶醇（P<0.001）、利培酮（P<0.001）和阿立哌唑（P<0.01）显著降低小鼠自发活动。利培酮（P<0.01）和阿立哌唑（P<0.001）显著提高小鼠新物体识别指数,改善小鼠认知功能。3.抗精神病药物对GABA_AR表达的影响抗精神病药物作用一周后,小鼠海马区利培酮组（P<0.05）和阿立哌唑组（P<0.001）小鼠GABA_AR表达显著增加;尾壳核和前额叶皮层利培酮组（P<0.05）、阿立哌唑组（P<0.01）小鼠GABA_AR显著降低。细胞水平上,阿立哌唑作用后GABA_AR表达显著上调（P<0.001）。4.抗精神病药物对D₂R表达的影响抗精神病药物作用一周后,显著影响海马(F_（3,40）=2.959,P<0.05)、尾壳核(F_（3,40）=6.75,P<0.001)D₂R的表达。相关性分析显示:氟哌啶醇组GABA_AR表达水平与D₂R水平显著正相关（r=0.472,P<0.01）,利培酮组GABA_AR表达与D₂R水平显著正相关（r=0.345,P<0.05）。5.抗精神病对PKA-CREB通路的影响药物作用一周后,在海马区,阿立哌唑显著增加PKA（P<0.05）和CREB（P<0.05）水平,利培酮增加PKA水平（P<0.05）。相关性分析显示GABA_AR表达与PKA水平呈显著正相关（r=0.308,P<0.05）,与CREB表达水平呈显著正相关（r=0.549,P<0.001）。在细胞水平上,氟哌啶醇（P<0.05）、阿立哌唑（P<0.01）作用后PKA表达水平显著上调（P<0.05）;利培酮（P<0.001）、阿立哌唑（P<0.001）作用后CREB水平显著上调。6.干预PKA途径后PKA-CREB通路和GABA_AR表达变化细胞水平上,cAMP激动剂Forskolin作用后,PKA（P<0.001）、p-PKA（P<0.001）、CREB（P<0.001）、p-CREB（P<0.05）、GABA _AR（P<0.001）表达显著上调,抗精神病药物作用后,PKA、p-PKA、CREB、p-CREB、GABA_AR表达显著上调,PKA抑制剂H89作用后,p-PKA（P<0.01）、p-CREB（P<0.001）表达水平降低,PKA-CREB途径受到抑制,GABA _AR表达水平无显著改变。结论:本研究结果显示抗精神病药物短期作用显著调节GABA_AR表达,改善动物认知水平。D₂R及其下游PKA-CREB信号通路是影响GABA_AR表达、改善动物认知的可能分子路径。