化学疗法目前仍是临床上治疗癌症的必要手段,其机理是诱导肿瘤细胞凋亡从而达到抑制肿瘤生长的目的。然而,肿瘤细胞先天具有并能够在后天获得抵抗凋亡的各种机制,从而获得耐药性,导致化疗失败和癌症复发。如何克服肿瘤的耐药性已经成为化疗药物和肿瘤治疗研究领域亟待解决的重大难题。因此,我们设想:如果能够诱导肿瘤细胞不通过凋亡途径而死亡,就可使肿瘤细胞基于凋亡抵抗的耐药性机制不能发挥作用,从而克服其耐药性而获得高的疗效。近年来的研究发现,8-羟基喹啉铜(Cu(HQ)2)络合物能够诱导肿瘤细胞通过类凋亡途径死亡,对多种肿瘤细胞都具有高的细胞毒性,但是由于该络合物水溶性低,极大地限制了其体内应用。同时,研究发现,癌症患者体内铜元素代谢异常,肿瘤组织中的铜含量大幅高于正常个体,对肿瘤的发生发展、血管生成、转移和复发起着促进作用。因此,本论文提出利用纳米载体向肿瘤内输送8-羟基喹啉(HQ),使其络合肿瘤内的铜离子原位生成Cu(HQ)2络合物,诱导肿瘤细胞类凋亡,应用于耐药肿瘤的高效治疗。本论文的第一部分工作是设计合成了一种铜离子响应释放HQ的两亲性聚合物PEG-PHQMA。该聚合物可自组装形成稳定的纳米胶束。但在铜离子催化下,与HQ键合的碳酸酯键水解,可释放出HQ并与铜离子形成Cu(HQ)2络合物。Cu(HQ)2不激活Caspase,而能够强力抑制蛋白酶体活性,显著提升细胞内ROS水平,造成线粒体和内质网的肿胀破裂,最终造成肿瘤细胞的类凋亡。体内实验表明,PEG-PHQMA胶束可以在小鼠体内长循环并通过EPR效应在肿瘤组织有效富集。在治疗初期,肿瘤组织中高浓度的铜离子可催化HQ释放发挥抗肿瘤效果。但肿瘤内部的自身铜离子不足以维持其持续抗肿瘤作用。通过补充外源性铜离子,则能够发挥高效的抗肿瘤药效,高效抑制MCF-7/ADR耐药性肿瘤的生长。因肿瘤自身的铜离子的量不能使PEG-PHQMA维持有效的抗肿瘤能力,我们进一步设计了能够直接输送Cu(HQ)2的纳米药物。本论文的第二部分设计合成了一种含有5-氨甲基-8-羟基喹啉的两亲性聚合物,能够与铜离子络合得到以5-氨甲基-8-羟基喹啉铜络合物为核的粒径40纳米左右的纳米水凝胶。然而,该纳米水凝胶在肿瘤细胞内释放出的不是有效的5-氨甲基-8-羟基喹啉铜,导致细胞毒性低下。为此,本论文的第三部分设计合成了一种含有2-醛基-8-羟基喹啉的两亲性聚合物PEG-b-PLLFQ,能够与铜离子络合得到以2-醛基-8-羟基喹啉铜络合物为核的粒径25纳米左右的纳米胶束。络合铜的纳米胶束在肿瘤细胞中酸性环境的刺激下迅速释放出细胞毒性的2-醛基-8-羟基喹啉铜络合物,能够有效抑制多种肿瘤细胞的生长。这种pH响应的纳米载药系统可以在不注射外源性游离铜离子的前提下,为有效输送8-羟基喹啉铜络合物提供了一种新的思路。