喜树碱类抗肿瘤药广泛用于癌症化疗,作用靶点为靶向DNA复制过程中的Topoisomerase I (Topo I)。但是,由于喜树碱(CPT)的分子结构,导致了喜树碱化学结构不稳定,水溶性差,血浆蛋白结合率低,口服生物利用度低,不可预测的毒性,这些因素都限制了喜树碱化合物及其衍生物的使用。胆酸是药物的一种载体,通过肝肠循环可以携带药物在体内运输。通过化学手段将药物与胆酸相连,使药物和胆酸不断的经历肝肠循环,并使药物在肠中和肝中不断富集,降低其他器官中药物的浓度,对治疗肝肠疾病有着重要的作用。同时,胆酸是内源性物质,与传统的外源性载体相比,具有良好的生物兼容性。因此,以胆酸为载体,可以实现药物的肝肠靶向性,减少毒副作用,提高药物的药效和生物利用度。本论文针对课题组前期合成的胆酸-喜树碱偶合物A2：10-(3’a,12’α-羟基-5’p-胆烷酸-24’-羧基)-(20s)-喜树碱,开展其生物活性及靶向性评价工作,包括在体内和体外的毒性,活性,以及体内的生物利用度,药代动力学和组织分布进行深入的研究。研究结果如下：通过酯化反应,将脱氧胆酸与羟基喜树碱上的10位羟基连接,合成化合物A2,利用红外光谱,核磁氢谱及质谱鉴定的A2的化学结构,利用液相紫外检测药物A2的纯度达到99%以上。利用MTT法考察A2体外抗肿瘤活性。A2对人结肠癌细胞HCT-116有明显的增殖抑制作用,其ICso与CPT相当。同时,在0.0032μM到0.08μM范围内,A2对人正常肝细胞HL-7702没有明显的细胞毒作用,而CPT的对人正常细胞的毒性作用很大。与CPT相比,A2有同样的抑制肿瘤细胞增殖的效果和更低的毒性。在SMMC-7721细胞吸收实验转运A2进入细胞的中,证明A2通过主动运输和被动扩撒两种方式进入细胞,有机阴离子转运肽OATP作为A2转运蛋白之一参与A2的跨膜主动运输,说明胆酸作为药物载体在挟带药物进入细胞的过程中发挥着重要的作用。利用体内最大耐受量急性毒性试验考察A2毒性,实验结果显示A2在小鼠体内的毒性远低于CPT的毒性；在体内抑瘤活性实验结果中,CPT的抑瘤率分别为74.7%,74.1%,73.8%, A2的抑瘤率为82.9%,58.4%,58.2%。A2高剂量组的抑瘤率高于CPT高剂量组,尽管给药剂量不同,由于A2的低毒性可以通过提高给药浓度,来达到较好的抑瘤效果。建立了快速简单的高效液相色谱-质谱(liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)方法测定A2在生物样品中的含量。该分析方法的特异性,线性,精密度和准确度,基质效应和萃取回收率以及稳定性均满足体内药物代谢动力学及生物样品分析的要求。药物代谢动力学表明,单次口服给药50mg/kg后,A2与CPT相比,在体内的吸收过程较慢,并且A2的口服生物利用度为CPT的2倍。组织分布研究表明,A2在肠中富集最多,其次分别为脾>肺>肝>心>肾>血。A2的吸收代谢部位主要在肠和肝中进行,A2在血液丰富的器官中分布较少,该药12h后,心脏中未检测到A2的存在。本论文通过体内外活性及毒性实验,得出A2作为口服药物具有低毒的性质,并且口服生物利用度得到了改善,适合于治疗肠道癌症。以上结果为A2进一步研究及临床评价奠定基础。