Src激酶是一种非受体型蛋白激酶,其广泛存在于癌细胞中,并在细胞生长、增殖的各个过程中都起到重要作用,如基因转录、细胞分化、迁移、血管生成、防止细胞凋亡等等,Src抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研究的热点。目前已有一系列Src抑制剂处于临床研究阶段。吖啶类化合物在抗肿瘤方面有着广泛的应用。其作用靶点一般为DNA及其相关酶,如拓扑异构酶等。2011年,我们实验室通过高通量虚拟筛选发现吖啶类化合物可作为Src抑制剂,其为吖啶类化合物抗肿瘤作用机制研究提供了一条新的思路。吖啶类化合物对Src的抑制作用主要来源于吖啶环以及环上取代基与Src的Hinge区相结合。但遗憾的是,其表现出的抑制活性并不理想。本文通过计算机辅助药物设计,对吖啶环及其侧链进行改造,提高其对Src激酶的抑制活性和抗肿瘤活性。本文主要内容分为3部分。第1部分:以现有Src抑制剂的研究为基础,通过计算机辅助设计,最终优化合成了17个吖啶类目标化合物。对其体外细胞活性,激酶抑制活性进行了研究,并初步研究了其作用机制。激酶实验结果显示,设计合成的代表性化合物对Src具有较好的抑制作用,如8l在10μM时的抑制率可达到59.67%。MTT实验表明合成化合物可较好地抑制肿瘤细胞的生长,8l对所选用细胞系(K562及HepG-2)的IC50值均在10μM以下,且能诱导肿瘤细胞凋亡。第2部分:分子对接表明氮杂吖啶类化合物可提高激酶的抑制活性。而氮杂吖啶的合成却少有文献报道。本部分提供了合成氮杂吖啶类化合物的一种新方法,该反应以邻氨基苯甲酸和氯嘧啶类化合物为原料,先发生亲核取代反应,然后以二氧六环为溶剂,在POCl3介导下关环,可高产率地得到24个含不同取代基的氮杂吖啶类化合物,并研究了取代基效应对产率的影响。第3部分:在前两部分内容的基础上,设计了一系列可潜在抑制Src的氮杂吖啶类化合物,初步合成了3个化合物,MTT结果表明氮杂吖啶类化合物可能具有更好的抗肿瘤应用前景。