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恶性肿瘤,又称癌症,目前,治疗恶性肿瘤有三大治疗方法,分别是化学药物治疗,放射性治疗和手术切除。而对于卵巢癌和乳腺癌,同样,治疗的手段主要是手术,化疗和放疗,而化疗原发和继发耐药是化疗失败的主要原因。铂类化疗药和阿霉素是治疗肿瘤的常用药物。近年来,人们提出纳米递药系统,该类系统由于增强渗透与滞留效应以及不同载体,可以调节药物的物化性质,并具有靶向性。本论文以顺铂为主体,设计了两种纳米载药体系,用于克服肿瘤细胞耐药性。本论文的研究内容包括下面两方面工作:1)本文将二价的顺铂和奥沙利铂氧化并修饰为在轴向配位有两条脂肪长链的四价铂前药(CisPt(Ⅳ)和OxaPt(Ⅳ)),并用不同比例的两亲性聚合物甲氧基-聚(乙二醇)5000-嵌段-聚(丙交酯)6000(mPEG5000-b-PLA6000)分别将其包载,最后得到优化的处方,制备成载铂前药纳米胶束。该类载铂前药纳米胶束粒径均一、荷负电、成球型,并且有较高的载药量。轴向配位引入脂肪长链的四价铂前药,根据相似相溶原理,轴向配位引入脂肪长链的四价铂前药能够更好地被包裹到两亲性聚合物的疏水内核中。载顺铂前药纳米胶束和载奥沙利铂前药纳米胶束的平均粒径分别为140 nm和120 nm,聚合物分散性指数(PDI)为0.2,其ζ电荷在-20 mV左右,说明该类纳米胶束在溶液中相对稳定。体外释放实验证明该类载铂前药纳米胶束具有酸敏感性和还原敏感性。体外细胞毒性实验证明该类载铂前药纳米胶束可以有效逆转卵巢癌细胞对顺铂的耐药性。细胞周期分析及凋亡分析说明,载铂前药纳米胶束使卵巢癌细胞主要停滞在S期,促进细胞凋亡。这些实验结果表明该类铂前药纳米胶束可以成为一种通过在癌细胞中递送和激活铂类药物并克服顺铂耐药性的优秀递药系统。2)本论文使用绿色合成方法制备了顺铂交联透明质酸的载阿霉素纳米凝胶(CDDPHANG/DOX),顺铂交联透明质酸的纳米凝胶(CDDPHANG)以及单载阿霉素的透明质酸纳米凝胶(HANG/DOX),用于治疗乳腺癌。透明质酸带负电,盐酸阿霉素带正电,两者通过静电缔合。而顺铂可通过螯合作用结合透明质酸。三种凝胶粒径均一,为球型。CDDPHANG/DOX,CDDPHANG和HANG/DOX 的平均粒径分别为 115±26 nm,151±19 nm,75±18 nm。PDI 分别为0.370,0.290以及0.334,均少于0.4,说明纳米凝胶粒径分布均匀。体外释放实验证明,该类纳米凝胶(HANG)具有酸响应性,而交联CDDP后,药物在不同介质中的释放更为缓慢。药物内吞实验表明,对比游离药,HANG在乳腺癌耐药细胞的内吞更多,但在乳腺癌阿霉素敏感细胞的内吞较少,说明HANG能有效减少细胞中药物的外排。根据体外细胞实验,对比游离药,HANG能有效降低耐药倍数,并且CDDPHANG/DOX对耐药细胞具有更大的毒性。由上述实验,综合各物化性质,体内实验仅对以CDDPHANG/DOX进行。药物代谢动力学实验可见,与游离药物相比,CDDPHANG/DOX显示出明显延长的循环时间。而体内实验表明,对比游离药,CDDPHANG/DOX在肿瘤部位的分布更多,对肿瘤的抑制作用更强,动物对CDDPHANG/DOX的耐受能力更强。本论文采用了不同的载体对抗癌药或前药进行纳米载药系统的构建,并以不同的肿瘤细胞为对象对纳米递药系统进行体内外评估,实验结果均表明本文构建的两个纳米递药体系具有逆转肿瘤细胞耐药性的能力,有望用于耐药肿瘤的治疗。