【摘 要】
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目的:脑胶质瘤是一种常见的危及生命的原发性脑恶性肿瘤,预后不理想。手术治疗联合术后放化疗是其标准治疗方案。肿瘤的辐射敏感性是影响放疗效果的决定性因素,因此,挖掘调控肿瘤辐射敏感性的关键分子靶点,开发新的增敏治疗方案对提高放疗效果及改善患者预后至关重要。极光激酶A（Aurora kinase A,AURKA）在肿瘤细胞生长发展中发挥重要作用。本研究以探究AURKA对脑胶质瘤患者预后的影响为目的,通过
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目的:脑胶质瘤是一种常见的危及生命的原发性脑恶性肿瘤,预后不理想。手术治疗联合术后放化疗是其标准治疗方案。肿瘤的辐射敏感性是影响放疗效果的决定性因素,因此,挖掘调控肿瘤辐射敏感性的关键分子靶点,开发新的增敏治疗方案对提高放疗效果及改善患者预后至关重要。极光激酶A（Aurora kinase A,AURKA）在肿瘤细胞生长发展中发挥重要作用。本研究以探究AURKA对脑胶质瘤患者预后的影响为目的,通过体外实验明确AURKA调控脑胶质瘤细胞辐射敏感性的关键作用,为脑胶质瘤的放疗增敏治疗提供新靶点和新思路。材料和方法:本研究应用中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）、GTEx和基因表达谱数据动态分析（GEPIA）数据库来检测AURKA在正常脑组织和脑胶质瘤细胞中的表达情况。采用单因素和多因素Cox回归分析评估影响脑胶质瘤患者的预后因素。通过基因集富集分析法（GSEA）、基因本体论法（GO）及京都基因和基因组百科全书法（KEGG）来阐明AURKA基因的生物学功能。采用慢病毒转染方法构建稳定敲除AURKA的脑胶质瘤细胞系（U251-sh AURKA）,野生型U251细胞和U251-sh AURKA都接受0 Gy和8 Gy照射后,利用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）法和克隆形成实验观察脑胶质瘤细胞的存活及增殖情况。通过蛋白免疫印迹法检测照射联合抑制AURKA表达时AURKA表达情况和自噬水平的变化情况。结果:CGGA数据库与GTEx数据库数据对比发现,与正常脑组织相比,AURKA在脑胶质瘤中明显高表达（P＜0.001）。AURKA的表达含量随病理级别的增加而增加（P＜0.01）,在复发脑胶质瘤患者中的表达量会高于初治患者（P＜0.01）。在分子病理水平上,1p19q联合缺失和IDH突变型的脑胶质瘤患者的AURKA表达低于1p19q未联合缺失和IDH野生型的脑胶质瘤患者（P＜0.01;P＜0.01）。多因素Cox回归分析结果表明,AURKA高表达是脑胶质瘤患者的不良独立预后因素,且在放疗后患者中也有相同的结果。AURKA的低表达与更好的放疗效果相关（P＜0.001）。GO、KEGG和GSEA分析发现AURKA主要作用于细胞周期和细胞信号传导过程。应用慢病毒转染法成功构建稳定敲除AURKA的U251-sh AURKA细胞。CCK-8和克隆形成实验结果提示,与对照组相比,抑制AURKA表达后会抑制细胞的增殖（P=0.001;P＜0.0001）,辐照联合抑制AURKA表达的细胞增殖率最低,治疗效果最好,这说明抑制AURKA表达会增加脑胶质瘤的辐射敏感性（P＜0.0001）。与对照组相比,抑制AURKA表达联合辐照组引起脑胶质瘤细胞自噬相关蛋白LC3B II/I比值显著增加（P＜0.0001）,而p62蛋白表达量明显下降（P＜0.0001）。结论:结合临床数据及体外细胞实验结果发现,AURKA表达含量越低,放疗后疗效越佳,脑胶质瘤患者预后越好。抑制AURKA表达可以增加脑胶质瘤细胞的辐射敏感性,伴有自噬起始水平的增加,AURKA有望成为脑胶质瘤辐射增敏的潜在靶点和评估预后的生物标志物。
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