研究背景目前,乳腺癌成为女性常见的恶性肿瘤之一,全世界乳腺癌的发病率以每年0.2%-8%的幅度不断上升。同时,乳腺癌是女性死亡率排名第一的肿瘤,全球每年的死亡人数达37.5万人,主要致死原因为术后局部复发或全身转移。相关报道显示,乳腺癌患者明确诊断后首年的平均治疗费用为47557元[2],术后两年内复发者64.7%～71.4%,五年后复发者4.8%-7.1%。乳腺癌高发病率与复发转移率给患者和社会带来严重的精神与经济负担。国内外学者从不同的生活习惯、饮食因素、生理心理因素等方面对乳腺癌患者进行探索[4],大量的实验与调查研究结果表明,饮食因素的影响周期长、差别大。东南亚国家大豆异黄酮的日均摄入量为20～50 mg,而西方国家低于1 mg,但乳腺癌发病率后者却是前者的5倍以上[5],膳食中大豆异黄酮摄入量与乳腺癌发生、发展关系的探讨成为学术界的研究焦点。研究发现,大豆异黄酮的化学结构与雌激素相似,具有抗雌激素与抗癌的作用。雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体 (progestogen receptor, PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)是美国临床肿瘤学会推荐的免疫组织化学指标,广泛应用于乳腺癌的内分泌治疗与靶向治疗的指导。ER阳性表达的乳腺癌患者对内分泌治疗更为敏感有效,ER被认为是乳腺癌预后的一项重要预测指标。HER-2在20%～30%的乳腺癌患者中出现过表达,而在正常组织中表达水平非常低。HER-2为肿瘤发生的癌基因,通过激活氨酸激酶的活性,从而加速癌细胞增殖,抑制凋亡,提高了复发转移的风险。近年来,陆续有报道关注不同激素受体状态等因素是否会影响大豆异黄酮与乳腺癌的关系,但研究结果并不一致。2005年上海的一项研究表明,ER和PR阳性的患者,大豆异黄酮的摄入量与乳腺癌复发转移率存在明显的反向作用。2005年Shu等的一项队列研究得出相反的结论：不论ER和PR为阳性或阴性,大豆异黄酮与乳腺癌复发转移率均为负相关[10]。此外,2012年韩国的Woo等首次探究大豆异黄酮与HER-2的关系,结果显示,HER-2阴性患者中,高摄入量患者相比于低摄入量患者复发转移的风险明显降低；HER-2阳性患者中,高摄入量者复发转移风险反而有增高趋势。鉴于以上各项研究结果,发现根据不同受体状态(ER/PR/HER-2)分层分析大豆异黄酮对乳腺癌复发转移影响的结果不一致,而不同受体状态下大豆异黄酮与乳腺癌复发转移风险关系的文章较少。本研究采用病例对照研究,重点对不同受体状态下,大豆异黄酮的摄入量与乳腺癌复发转移关系进行初步探讨,为护理人员对乳腺癌患者进行饮食指导提供理论依据。研究目的1.采取查阅病历及问卷调查的方法收集患者的一般资料及疾病相关信息,探讨与乳腺癌复发转移相关的人群及临床危险因素。2.通过分层分析,研究不同受体状态下大豆异黄酮与乳腺癌复发转移的关系。对象与方法1.豆类食品食用频率表的信效度研究通过考察广州市农贸市场,参考2002年中国居民营养与健康情况调查中使用的食物频率膳食调查表对豆类食品食用频率表进行修订,以间隔21日重测法及3日膳食记录法检测豆类食品食用频率表的信度和效度。选取2014年3月至10月在广州市某三甲医院乳腺外科接受化疗的乳腺癌患者进行调查,分别有283名和276名乳腺癌患者完成第一次和第二次豆类食品食用频率调查,有261名乳腺癌患者完成3日膳食记录的调查,最终得到253套有效数据。2.不同受体状态下大豆异黄酮摄入与乳腺癌复发转移的病例对照研究选取2004年01月至2010年12月在广州市某三甲医院就诊的女性乳腺癌患者,资料完整者共581例。排除至调查日已死亡者92例,疾病分期为0期或Ⅳ期者56例,联系方式失效者23例,拒绝参与调查者21例,共收集389份有效问卷。根据至调查日是否出现复发转移进行分组,最终获取病例组189例和对照组200例。采用修订的豆类食品食用频率调查表,由经过统一培训的调查员使用统一指导语进行解释,开展现场问卷调查或电话随访调查。统计方法应用SPSS 13.0统计软件对研究变量进行频率描述、t检验及χ2检验；豆类食品食用频率表信效度检测主要采用Wilcoxon配对秩和检验和Spearman秩相关分析两种非参检验方法；分析乳腺癌复发转移因素时拟合单因素和多因素条件Logistic回归模型,获得未调整和调整的OR值和95%可信区间(95%CI)；对一些重要的变量进行分层分析,其中连续变量按四分位数转换成等级变量,每组研究变量中以最低等级作为参照组。控制混杂因素定期运动、母乳喂养时间、口服避孕药史、乳房良性疾病史、初潮年龄、疾病分期的影响,评估大豆异黄酮与乳腺癌复发转移的关系及不同受体状态下大豆异黄酮对乳腺癌患者复发转移的影响,检验水准a=0.05。结果1.豆类食品食用频率调查表的信效度研究间隔21天进行的两次豆类食品食用频率调查结果进行相关性分析,各豆类食品的大豆异黄酮日均摄入量均为正相关,相关系数为0.52～0.86,平均值0.69；豆类食品食用频率调查表与3日膳食记录比较,原始数据计算的相关系数为0.14-0.76,均值为0.48。将原始数据经对数转换后,相关系数均值为0.53。2.不同受体状态下大豆异黄酮摄入与乳腺癌复发转移的病例对照研究2.1人群及临床危险因素与乳腺癌发病的关系调查对象均为女性、汉族。其中病例组平均年龄为(50.12±9.410)岁,对照组平均年龄为(50.84±9.505)岁。秩和检验结果显示两组在年龄、年收入、教育程度、职业状况、体重指数、行经情况、疾病类型、手术方式、辅助治疗方式、ER受体状态及PR受体状态等方面分布均匀,无统计学差异(P>0.05)。在定期运动、母乳喂养时间、口服避孕药史、乳房良性疾病史、初潮年龄、疾病分期、腋窝淋巴结肿大情况这7个方面两组差异有统计学意义(P<0.05)。将这7个因素进行多因素Logistic回归分析,定期运动[OR=0.558,95%CI(0.345～0.901)]、母乳喂养时间长[OR=0.240,95%CI(0.033-1.771)]是乳腺癌复发转移的保护因素,而口服避孕药史[OR=1.786,95%CI(1.043-3.058)]、乳房良性疾病史[OR=4.442,95%CI(1.672～11.80)]、初潮年龄早[OR=16.418,95%CI(2.196～122.741)]、疾病分期高[OR=0.247,95%CI(0.090～0.680)]是乳腺癌复发转移的危险因素,以上结果均具有统计学意义(P0.05)。2.2不同大豆异黄酮摄入量与乳腺癌复发转移的关系病例组与对照组大豆异黄酮日均摄入量分别为21.11±9.94mg/d、23.72±13.84mg/d。两组大豆异黄酮的食物来源有所不同,病例组大豆异黄酮主要来源为新鲜豆浆、新鲜豆类、干大豆、软豆腐、豆芽、低糖豆浆粉,而对照组大豆异黄酮主要来源包括软豆腐、新鲜豆类、腐竹、干大豆、新鲜豆浆、香干。大豆异黄酮摄入量为连续变量,按四分位数转换成等级变量,将不同的大豆异黄酮摄入量作为自变量,以最低摄入量(≤8.7950 mg/)为参照组进行二分类条件Logistic回归分析,结果显示,低大豆异黄酮摄入量(517.0750 mg/)与乳腺癌复发转移关系的结果无统计学差异(P=0.242),高大豆异黄酮摄入量(>17.0750 mg/d)为乳腺癌复发转移的保护因素(P<0.05)。2.3不同基因亚型与乳腺癌复发转移的关系将不同的基因亚型作为自变量,以Luminal A (ER+or PR+, and HER-2-)为参照组进行二分类条件Logistic回归分析,经多变量调整后的参数估计与检验结果显示HER-2过表达型(ER- and PR-, and HER-2±)与三阴型(ER- and PR-, and HER-2-)乳腺癌是乳腺癌复发转移的危险因素(OR=2.627, 95%CI=1.017～6.785; OR=4.757,95%CI=1.790～12.640),三阴型乳腺癌的预后最差(P=0.002)。2.4不同受体状态下大豆异黄酮摄入量与乳腺癌复发转移关系对各受体状态进行分层分析,以最低摄入量(<8.7950 mg/d)为参照组,经多变量调整后的结果显示,ER阳性、PR阳性与HER-2阴性的患者中,大豆异黄酮的摄入量与乳腺癌复发转移率呈负相关,差异有统计学意义。进一步根据ER/HER-2免疫组织化学分型方法,分层分析不同基因亚型下大豆异黄酮的摄入量与乳腺癌复发转移之间的关系。研究结果显示,Luminal A型乳腺癌患者,高大豆异黄酮摄入量能降低复发转移的风险(P<0.05)。对HER-2过表达型及三阴型乳腺癌患者,大豆异黄酮的摄入量对其无化学保护作用,差异无统计学意义(P>0.05)结论1.豆类食品食用频率表是乳腺癌患者大豆异黄酮摄入量的理想测量工具使用豆类食品食用频率表对乳腺癌患者进行豆类食品食用情况调查的确存在系统误差,但误差在允许范围内。效度与信度的吻合度分别达89.5%、84.2%,表明豆类食品食用频率表具有较好的效度和信度,能够比较稳定地估计乳腺癌患者大豆异黄酮的摄入情况。在研究乳腺癌患者大豆异黄酮摄入量与乳腺癌之间关系时,豆类食品食用频率表是一个较为理想的测量工具。2.不同受体状态下大豆异黄酮摄入与乳腺癌复发转移的病例对照研究2.1人群及临床危险因素对乳腺癌复发转移率产生影响乳房良性疾病史及口服避孕药服用史是女性乳腺疾病的危险因素已被众多研究支持,初潮年龄早、疾病分期高为乳腺癌复发转移的危险因素,疾病分期高说明肿瘤细胞恶性程度高、侵犯较深。建议广大女性定时筛查,避免服用避孕药,有乳房良性疾病史的乳腺癌患者要加强术后的复查频率,做到早发现、早预防、早治疗。2.2 乳腺癌患者大豆异黄酮日均摄入量较低乳腺癌患者大豆异黄酮日均摄入量相对较低,其中对照组大豆异黄酮摄入量高于病例组,且大豆异黄酮摄的食物来源相对单一。在护理工作中,护理人员应加强患者及家属饮食知识的宣教,可以为患者设计豆制品食用食谱,指导其合理搭配豆类食品,倡导均衡、多元化的饮食结构。2.3不同受体状态下大豆异黄酮摄入对乳腺癌复发转移的影响有差异分层分析结果显示,大豆异黄酮日均摄入量>17.075mg/d是乳腺癌复发转移的保护因素。对于ER阳性、PR阳性、HER-2阴性和Luminal A型乳腺癌患者有此保护因素,而对于HER-2过表达型及三阴型乳腺癌患者无此化学保护作用。大豆异黄酮的抗癌机制为抗雌激素的化学保护作用,而HER-2过表达型及三阴型乳腺癌患者对三苯氧胺的抗雌激素治疗具有耐受性。为临床医生对不同受体状态乳腺癌患者进行内分泌治疗提供参考,同时建议护理人员根据患者不同的免疫组化结果进行合理、正确的饮食指导与健康教育,从而降低乳腺癌的复发转移率。