研究背景肺癌是全世界常见诊断的癌症,全球来看在男性死亡率中排第一位,为女性死亡率第二位的癌症。在我国,肺癌也已成为癌症死亡原因中占第一位。根据其病理学及治疗方法主要将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌占肺癌的绝大多数。其主要的治疗方法包括手术、放疗、化疗及分子靶向药物治疗。但是非小细胞肺癌患者在确诊时大多(70%～80%)已为晚期,失去了手术机会。晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案主要为含铂双药(紫杉醇、吉西他滨、多西他赛、培美曲塞、长春瑞滨联合顺铂、卡铂等)化疗。虽然某些药物疗效尚可,但是报告的二线系统治疗后反应率低于10%。由于一线化疗进展后的患者大多无法耐受含铂为主的双药化疗方案,故大多选用除铂类外的单药化疗。目前肿瘤的药物治疗除了化疗外,自21世纪初始,分子靶向药物出现后即在各类恶性肿瘤的治疗中就显示出不俗的疗效。关于肺癌的分子靶点包括：EGFR、PIK3CA、MEK1、BRAF、ERBB2、KRAS、MET扩增、融合基因(ALK、ROS、RET)、FGFR扩增、PTEN、DDR2等。其中,EGFR(表皮生长因子受体)基因靶点药物在肺癌的治疗中占有重要地位。EGFR突变主要包括：19外显子缺失、21外显子(L858R,L861)、18外显子(G719X,G719)、20外显子(S768I)突变。小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)厄洛替尼和吉非替尼和埃克替尼在治疗某些非小细胞肺癌的患者中展示了较好的效果。对吉非替尼和厄洛替尼的药物敏感性和EGFR突变有关,其发生在50%的亚洲患者和10%的高加索非小细胞肺癌患者中。其中,亚裔女性、肺腺癌及非吸烟者基因突变率高,故疗效较好。和传统的化疗药物相比,它们的毒副作用轻微,主要为皮疹和腹泻,出现后容易处理。目前TKIs已作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线选择。而不具备EGFR敏感性突变的患者一线治疗失败后,是否可以应用这一类副作用轻微、耐受性好的药物。近年来,为解决这一问题,不断涌现相关临床试验,但结果差异较大,甚至相互矛盾,故我们做此篇荟萃分析。研究目的比较EGFR突变阴性、化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者应用TKIs或化疗并获得不同人群的两者的疗效评价,为临床医生临床决策和患者药物选择时作出参考。研究方法我们分别检索了PubMed数据库,Cochrane图书馆、EMBASE数据库、中国知网,同时搜索了美国临床肿瘤学会(ASCO)从1983年至今的年会摘要。制定检索策略时我们将检索策略尽量转化为5部分：研究对象、干预措施、对照／比较措施、结局指标和研究类型。根据不同的数据库制定相应的检索策略。获得了所有TKIs对比化疗治疗一线化疗失败的EGFR突变阴性的非小细胞肺癌患者的随机对照试验(RCTs),同时查阅了相关文献的参考文献,仍没有必要的全部信息,则联系原试验所在国家图书馆或原研究者获得更多的信息,甚至求助原试验的单个患者的原始信息。搜集的信息包括第一作者、发表年份、文献标题、种族、国家、非小细胞肺癌的病理类型(腺癌、鳞癌或其它)、研究类型、试验组和对照组分别的样本大小。结果包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)及它们的风险比(HR)和95%可信区间(95%CI)。我们针对不同的数据库制定了纳入和排除标准。两个研究者均用标准的资料提取表来收集所有可能合适的标题和摘要的文献。如果两个研究者之间的意见不同,则找出全文来评价。如果找出全文后两个研究者意见仍然不一致,则由一个肿瘤学专家来解决。Cochrane合作社风险评估工具(review manager 5.1.0)用于研究质量评分,用STATA12.0软件(由美国德克萨斯州卡城的Stata公司发明)进行统计分析。异质性用χ2为基础的Q检验检测,当I2>50%或p值小于0.1时认为有统计学意义。p值大于0.1时,可认为多个同类研究具有同质性,使用固定效应模型,p值小于或等于0.1时,经分析异质性的原因,若经过分析与处理后仍有异质性时,使用随机效应模型。故我们将随机效应模型和固定效果模型分别用于第一结局指标无进展生存期和第二结局指标总生存期的分析。结果报告包括无进展生存期及总生存期及它们的风险比和95%可信区间。风险比大于1说明酪氨酸激酶抑制剂组比单药化疗组有更多死亡或进展。影响系统评价的结果和结论准确性的重要因素是纳入文献的完整性,它主要通过报告偏倚来衡量,在报告偏倚中我们主要关注发表偏倚,对此均用漏斗图或Egger’s回归来测试是否有发表偏倚,当图形为对称的倒漏斗状,则为漏斗图,表示没有发表偏倚；P大于0.1认为没有发表偏倚。研究结果文献提取和研究特点通过对各个数据库的检索后,一共799篇文献适合我们最初的研究需要,经过简单去重及阅读标题和摘要后,减至26篇,在阅读全文后,最终纳入7个临床试验。我们纳入的随机对照试验中TKIs组为：吉非替尼或厄洛替尼；化疗组为：单药多西他赛或单药培美曲塞。本文纳入的所有临床试验中,均采用直接测序用来检测EGFR突变类型。其中1个临床试验纳入的患者的EGFR突变阴性包括少见突变(7种突变类型中除外19号外显子缺失和外显子21号外显子L858R突变)和野生型,其它文献则均为EGFR野生型。7个试验中有3个试验的所有患者均为EGFR突变阴性,剩下4个试验则既包括了EGFR突变阴性又包括了突变阳性的患者,资料从每个试验中阴性亚组病例中提取。在这7个试验中,1个试验在东亚实施,4个试验都在一个国家内实施,另外3个是国际性,但是所有均为多中心试验。本分析一共包括1126个患者,每个试验的样本数均在38到253之间。所有试验的对照组和试验组分别接受TKIs和单药化疗。偏倚风险除2篇以摘要形式在ASCO中提取,其它几篇纳入的试验都是以全文的形式发表。所有纳入试验的偏倚风险,共分为三种类型,分别为低偏倚,高偏倚,不清楚。其中,1个试验涉及到应用培美曲塞治疗鳞癌的患者。因为这7个随机对照试验在对比TKIs和化疗的效果有相似的设计,所以进行此篇荟萃分析。荟萃分析结果在总生存期上没有发现明显的异质性(I2=10.1%,p=0.348),所以我们用固定效应模型来对其进行分析。然而无进展生存期发现明显的异质性,所以我们用随机效应模型来进行分析。无进展生存期分析结果显示：化疗要优于TKIs的治疗,具有统计学意义(HR=1.34,95% CI=1.08～1.65; P=0.007)总生存期分析结果显示两组却没有明显差异(HR= 1.07,95% CI=0.92～1.24; P=0.395).为了减少异质性,分别在分析无进展生存期和总生存期时各移除一个试验再行分析：移除KCSG-LU08-01试验在无进展生存期中的分析是由于该试验样本含量太少且包括少见EGFR突变患者,移除HORG试验在总生存期中的分析是因为培美曲塞对鳞癌的不敏感性可能导致对TKIs疗效的错误评价。在剩下的文献中,总生存期(I2=28.2%,p=0.243)和无进展生存期(I2=13.3%,p=0.329)都没有明显的异质性,所以我们均用固定效应模型来分析它们。结果仍然显示在无进展生存期中移除了1个试验后TKIs仍然差于化疗(HR=1.42,95%CI=1.23～1.63；P=0.000),总生存期中移除1个试验后仍然没有明显的差异(HR=1.05,95% CI=0.90-1.23; P=0.536)通过试验发表的文献原文及联系所有试验的第一作者或通讯作者,最后搜集到TAILOR试验及HORG试验的总生存期的数据。分别根据患者的不同性别、病理类型不同、吸烟史有无进行亚组分析。通过应用随机效应模型的分析结果示：所有亚组均显示厄洛替尼对比化疗间从统计学上无明显差别。发表偏倚评价的结果显示：漏斗图均显示倒置、对称、底部无明显大的缺口。且Egger’s检验显示无进展生存期在移除KCSG-LU08-01前(TKIs对比化疗,P=0.220)后(TKIs对比化疗,P=0.399),总生存期在移除HORG前(TKIs对比化疗,P=0.998)后(TKIs对比化疗,P=0.732)都没有明显的发表偏倚。研究结论对于EGFR突变阴性,可以耐性化疗的二、三线晚期非小细胞肺癌患者,化疗优于TKIs治疗。鉴于两者的总生存期无明显差异,TKIs可以用于ECOGPS体力状况评分差的人。