鱼尼丁受体（RyR）是位于内质网/肌浆网中的最大的钙离子通道蛋白,它们在肌细胞兴奋收缩偶联中发挥核心作用。三种以RyR为靶标位点的新型双酰胺类杀虫剂具有高物种选择性的优点,高效低毒,平均每年的销售额高达20亿美元。然而目前为止没有任何关于昆虫RyR的结构研究,阻碍了我们对于该杀类虫剂作用分子机制的理解及理性改造的可能。本论文首次以重要农业害虫小菜蛾为研究材料,解析了其RyRN端结构域的高分辨率（2.84（?））晶体结构。N端结构域在RyR通道的开关调节中起到重要的调控作用。晶体结构显示小菜蛾的N端结构域与哺乳动物中的对应结构域的整体结构基本相似,由十二个β折叠和一个侧翼的α螺旋形成的一个三叶草状的结构。然而RyR N端结构域与相邻两个结构域相结合的位置存在着两处明显的昆虫特异性结构。我们结合小菜蛾N端结构域晶体结构以及分子动力学模拟（MD）得到了小菜蛾N端三个结构域的复合物结构,揭示出两个潜在的物种特异型的杀虫剂结合口袋,为下一步的杀虫剂虚拟筛选提供了重要的结构模板。热稳定性实验表明了小菜蛾RyRN端结构域的稳定性要高于哺乳动物RyR N端结构域的稳定性。我们推测小菜蛾RyR N端结构域晶体结构中所发现的稳定二硫键是导致高热稳定性的原因。此前的研究发现小菜蛾N端结构域是与杀虫剂氟虫双酰胺结合的两个可能区域之一,等温量热滴定实验否定了小菜蛾RyR N端结构域作为氟虫双酰胺主要结合位点的可能。同时,我们利用了计算生物学软件薛定谔进行了小菜蛾RyR跨膜结构域的同源建模,得到了野生型和不同抗性（I4790M、G4946E、I4790M/G4946E）RyR跨膜结构域的结构模型。从模型上看,穿模区的四个α螺旋极有可能形成了二酰胺杀虫剂的结合位点,因为抗性突变位点I4790M、G4946E刚好位于口袋内且在三维空间上位置十分接近。从获得的结构模型上分析,G4946E 比 I4790M对结合口袋造成的结构改变更显著,会对二酰胺药物结合造成更大的影响。这个推测符合以往功能实验的结果。我们将商品化的三种二酰胺杀虫剂与野生型及不同抗性的跨膜结构域结构进行了分子对接实验,分子对接实验得到的结合能量也证实了我们的猜想,野生型的小菜蛾RyR跨膜区域二酰胺杀虫剂的结合能力要高于突变型,且G4946E位点突变的小菜蛾RyR对二酰胺药物的结合能力小于I4790M位点突变的小菜蛾RyR与二酰胺药物的结合能力。最后,我们利用薛定谔软件,对现有的氯虫苯甲酰胺进行药物的理性改造,并利用分子对接实验虚拟筛选出高选择性的新型二酰胺杀虫剂先导化合物。这些先导化合物的杀虫活性将通过生物活性测试在蛋白、细胞和昆虫水平来进行验证。