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Wnt信号通路是存在于生物体内的一条极其保守的信号传导通路,在胚胎发育和疾病发生过程中起着非常重要的作用。在经典的Wnt信号通路中,Wnt因子通过激活细胞膜上的Frizzled/LRP6受体复合物抑制细胞内游离β-catenin蛋白的磷酸化和降解,游离的β-catenin蛋白能够与细胞核内的TCF/LEF-1家族转录因子结合激活Wnt靶基因的表达。Wnt因子如何通过受体向下游传递β-catenin信号一直是Wnt信号通路的谜团和研究热点之一。LRP6受体在经典的Wnt信号通路中起主要作用,其细胞内部分具有完整的信号活性。本研究从寻找LRP6细胞内的相互作用蛋白入手,研究Wnt信号在LRP6水平的传导和调控机制。本研究利用酵母双杂交方法找到了一个与LRP6相互作用的新蛋白——Varp。酵母双杂交实验和一系列的免疫共沉淀实验结果验证了Varp与LRP6之间的相互作用,同时证明Varp蛋白羧基端包含第二个ankyrin结构域的区域和LRP6胞内区包含PPP(S/T)P的区域介导它们的相互作用。在体外培养的哺乳动物细胞中,Varp蛋白对Wnt/β-catenin信号具有抑制性调节作用,并且Varp抑制Wnt信号的机制是促进了LRP6通过溶酶体途径的降解过程。进一步的研究发现,外源表达的LRP6蛋白存在不依赖于配体的快速内吞现象,而Varp蛋白对这一过程可能没有直接的调控作用。内吞后的LRP6蛋白与外源表达的Varp蛋白共定位于早期内吞体中,提示Varp蛋白可能在LRP6内吞后的转运过程中起作用。Varp蛋白的结构中含有一个VPS9结构域提示它可能是一个新的Rab5鸟苷酸转换因子。研究结果表明,Varp蛋白是一个Rab21的特异性鸟苷酸转换因子,而对于Rab5仅有很微弱的作用。外源表达于细胞内的Varp蛋白能够促进内吞体的融合并且促使细胞内产生异常增大的晚期内吞体结构,提示Varp蛋白可能参与调节细胞内吞体的动态变化和物质交换。总之,本研究揭示了一条在LRP6水平上调控Wnt信号的细胞内途径。Varp蛋白将Wnt信号与细胞的内吞途径联系起来,提示受体内吞可能在Wnt信号的调控过程中起重要作用。