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研究背景:急性心肌梗死是一种严重的缺血性心脏病,在世界范围内都有着极高的发病率和死亡率。近年来,随着介入性治疗技术和新一代溶栓剂等再灌注治疗手段的大范围、规范性应用,急性心肌梗死患者的早期死亡率大幅度下降,但心肌梗死后继发的心肌重构和心力衰竭仍严重影响患者的生活质量和生存率。因此,继续探索新的可行的防治策略以减少心肌损伤,帮助心肌梗死后的心脏修复至关重要。甲状腺激素可促进心脏损伤后的心功能恢复,然而其中可能存在的分子机制尚不清楚。IGF-1是一种促生长肽类激素,能调节多种细胞的增殖、分化和能量代谢,甲状腺激素可促进IGF-1与IGF-1受体结合,使IGF-1受体磷酸化并激活PI3K/AKT信号通路,从而调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡以及代谢等,有效抑制心肌细胞凋亡,减轻细胞炎症反应,抵抗心肌重构等。但IGF-1/PI3K/AKT信号通路是否介导了甲状腺激素对梗死后心肌的保护作用,有待进一步研究。研究目的:本文通过建立小鼠急性心肌梗死模型,来探讨甲状腺激素T3预处理对心肌梗死后小鼠心功能及心脏病理的影响,并且探讨IGF-1介导的PI3K/AKT信号通路T3在促进心脏修复过程中发挥的作用及其分子机制。研究方法:本研究选取8-10周C57BL/6J雄性小鼠,将小鼠分为4组,即假手术组（Sham）、心肌梗死组（MI）、心肌梗死+T3组（MI+T3）、心肌梗死+T3+IGF-1受体阻滞剂组（MI+T3+BMS-754807）。分别腹腔注射生理盐水/T3/BMS-754807预处理3天后,建立小鼠的急性心肌梗死模型,方法是结扎小鼠左前降支冠脉。在术后时间点（术后第7天）检测小鼠心功能,分别留取小鼠血清和心脏组织标本,用于检测小鼠心梗后的相关病理改变,包括心梗面积大小比较、梗死瘢痕区的心肌纤维化程度、炎症因子水平和梗死周边区血管新生情况等。通过比较各组心脏组织IGF-1、IGF-1R及p-PI3K和p-AKT的蛋白表达水平,从而解释IGF-1介导的PI3K/AKT信号通路在T3对心肌梗死后心脏发挥保护作用的可能机制。研究结果:（1）与Sham组相比,心肌梗死术后小鼠死亡率明显升高,心脏破裂是其死亡的主要原因,MI组术后7天的生存率为68.5%（P<0.05）。与MI组小鼠相比,T3预处理能提高小鼠心肌梗死后生存率（80.2%;P<0.05）,但是BMS-754807抑制了这一作用,MI+T3+BMS-754807组有着最低的生存率（62.5%;P<0.05）。（2）心脏超声结果显示,与Sham组相比,急性心肌梗死小鼠的心脏功能受到明显损伤。其表现为:左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（FS）及左心室室壁厚度（LVPWd和LVPWs）降低;左心室收缩末期内径（LVESd）和左心室舒张末期内径（LVEDd）升高（P<0.05）。而T3预处理后小鼠左心室射血分数、左心室短轴缩短率及左心室后壁厚度较MI组升高,左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径较MI组降低（P<0.05）,提示T3预处理可带来持续的功能和结构益处。我们进一步发现,与Sham组比较,术后小鼠心率明显升高,但T3预处理组与MI组小鼠心率相比无明显差异,提示T3预处理导致小鼠左心室射血分数提高与心率无关。（3）HE染色和Masson染色发现,与Sham组相比,急性心肌梗死术后小鼠心肌梗死面积（31.3%VS 0%）和心肌纤维化（29.8%VS 0%）明显增加（P<0.05）,提示造模成功;而T3预处理减少了小鼠心肌梗死面积（22.5%VS 31.3%）和心肌纤维化程度（21.9%VS 29.8%;P<0.05）;然而,当加入BMS-754807时,小鼠心肌梗死面积（37.4%VS 22.5%）和纤维化程度（37.1%VS 21.9%）显著升高（P<0.05）。（4）原位末端标记法（TUNEL）染色发现,在Sham组中很少观察到TUNEL阳性核,但心肌梗死术后TUNEL阳性细胞核数量明显增多,MI组TUNEL阳性细胞核比例为28.6%;而T3预处理显著降低了TUNEL阳性细胞核比例（14.1%VS 28.6%;P<0.05）,提示T3可保护心肌细胞免受MI诱导的凋亡。但BMS-754807抑制了T3的这种作用,MI+T3+BMS-754807组TUNEL阳性细胞比例升高（35.9%VS 14.1%;P<0.05）。Western blot检测凋亡相关蛋白发现,与Sham组相比,心肌梗死造模手术增加了心肌促凋亡蛋白cleaved Caspase-3和Bax蛋白的表达,降低了抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白的表达（P<0.05）;而T3预处理显著增强了Bcl-2表达,并使Bax和cleaved Caspase-3蛋白表达下降（P<0.05）。然而,当加入BMS-754807时,心肌Bcl-2蛋白表达下降,Bax和cleaved Caspase-3蛋白表达显著增加（P<0.05）。（5）血清ELISA实验发现,与Sham组相比,急性心肌梗死术后小鼠血清炎性细胞因子（IL-6和TNF-a）水平明显升高（P<0.05）,而T3预处理后小鼠血清IL-6和TNF-a水平明显降低（P<0.05）,提示T3具有减轻炎症反应的益处。然而,当加入BMS-754807时,这种益处消失了,MI+T3+BMS-754807组炎症因子水平明显升高（P<0.05）。（6）CD31免疫荧光染色结果提示,与Sham组相比,急性心肌梗死术后梗死周边区新生血管密度降低（42.3%VS 66.4%;P<0.05）;而T3预处理后新生血管密度较MI组升高（58.1%VS 42.3%;P<0.05）,提示T3有潜在促血管新生的作用;但BMS-754807抑制了T3的这种作用,MI+T3+BMS-754807组新生血管密度降低（40.9%%VS 58.1%;P<0.05）。（7）Western blot信号通路相关蛋白发现,与Sham组相比,心肌梗死术后IGF-1、IGF-1R及p-PI3K蛋白表达水平升高,但p-AKT的表达并没有显著增加;与MI组相比,T3预处理显著增加了IGF-1、IGF-1R、p-PI3K及p-AKT的表达（P<0.05）,即T3预处理提高了IGF-1的水平,并激活了PI3K/AKT信号通路。但是加入BMS-754807后,T3的这一作用被显著抑制,IGF-1和IGF-1R的表达无差异,但P-PI3K、P-AKT的表达显著下降（P<0.05）。研究结论:（1）T3预处理可提高心肌梗死小鼠的生存率,明显改善心肌梗死小鼠的心功能,并带来持续的结构和功能益处。（2）T3预处理对心肌梗死小鼠心脏具有保护作用,这些保护作用与抑制心肌细胞凋亡、减少心肌梗死面积、限制左室重构、刺激血管新生和减少炎症反应有关。（3）T3预处理对心肌梗死后心脏的保护作用是通过激活IGF-1/PI3K/AKT信号通路介导的。