【摘 要】
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研究目的:神经炎症是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的病理过程中重要的一部分。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8-2(Tumor necrosis factor-α-induced protein-8-like 2,TNFAIP8L2,TIPE2)是负调控固有性和适应性免疫反应的免疫负调控因子。本项研究旨在探索TIPE2是否参与了阿尔茨海默症的病理进程及其可能的参与机制。研究方法
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研究目的:神经炎症是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的病理过程中重要的一部分。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8-2(Tumor necrosis factor-α-induced protein-8-like 2,TNFAIP8L2,TIPE2)是负调控固有性和适应性免疫反应的免疫负调控因子。本项研究旨在探索TIPE2是否参与了阿尔茨海默症的病理进程及其可能的参与机制。研究方法:1.恐惧条件测试和Y迷宫这两种关于学习记忆的行为学的评价方法比较了发育过程中APP/PS1转基因鼠和同龄的野生型鼠行为学的变化。2.免疫荧光观察发育过程中β淀粉样蛋白在APP/PS1转基因小鼠大脑中的沉积变化。3.q PCR和Western blot检测发育过程中APP/PS1转基因小鼠大脑中TIPE2基因和蛋白表达水平的变化。4.脑定位注射腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)使APP/PS1转基因小鼠海马内高表达TIPE2,观察高表达TIPE2对其行为学的影响。5.q PCR和Western blot检测APP/PS1小鼠大脑内过表达TIPE2后,对其脑内炎症因子表达水平的影响。6.免疫荧光检测TIPE2对APP/PS1转基因小鼠脑内的小胶质细胞的影响。研究结果:1.APP/PS1转基因小鼠从8月龄开始在Y迷宫测试和条件恐惧测试中出现显著性认知缺陷,并随着月龄增加,认知缺陷越明显。2.APP/PS1转基因鼠海马中从6月龄开始出现Aβ的沉积,大脑皮质中从8月龄开始出现Aβ的沉积,而任何月龄的野生型小鼠均未检测到Aβ的沉积。3.从6月龄开始,APP/PS1转基因小鼠海马中的TIPE2 m RNA和蛋白表达高于同龄的野生型小鼠,8月龄之后二者之间的差异逐渐减少,到12月龄时,两者差异消失。从7月龄开始,APP/PS1转基因小鼠大脑皮质中的TIPE2 m RNA和蛋白表达显著高于同龄的野生型小鼠,随后二者之间的差异逐渐减小,到12月龄时,两组差异消失。4.从7月龄的APP/PS1转基因小鼠大脑海马中开始高表达TIPE2有效的改善了APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷,该作用持续至少3.5个月。5.APP/PS1转基因小鼠大脑内高表达TIPE2有效降低了APP/PS1转基因小鼠大脑中的TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子,升高IL-10和Arg-1等抗炎症因子。6.APP/PS1转基因小鼠大脑内高表达TIPE2逆转了小胶质细胞的形态改变以及功能障碍。研究结论:1.免疫负调控因子TIPE2在APP/PS1转基因小鼠大脑中的表达水平和小鼠的学习认知能力呈负相关。2.APP/PS1转基因小鼠大脑内高表达TIPE2可以有效的改善小鼠的认知缺陷。3.APP/PS1转基因小鼠大脑内高表达TIPE2显著降低其大脑内的炎症水平,提高APP/PS1转基因小鼠大脑中的抗炎症水平。提示TIPE2是药物干预和改善认知缺陷的潜在靶点。
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