目的:抗癫痫药物丙戊酸钠(sodium valproate,VPA)对机体代谢有干扰效应,并可诱导肝细胞脂质代谢紊乱。基于其潜在的干扰影响,产前VPA暴露对子代肝细胞脂质代谢功能的影响尚未明确。本研究拟构建产前VPA干预小鼠模型,并从分子、形态及功能水平上来探讨产前VPA暴露对子代胎鼠和新生鼠肝组织细胞脂代谢的影响。方法:(1)收集VPA治疗的癫痫患者的临床数据,汇总分析。(2)制定VPA干预剂量,并建立产前不同胚胎期VPA干预的ICR小鼠模型。(3)选取怀孕成功的小鼠,随机分为空白对照组、低浓度VPA干预组(200mg/kg)和高浓度VPA干预组(400 mg/kg),每组10只孕鼠。为了避免小鼠流产,母鼠怀孕一周后开始灌胃VPA,密切观察孕鼠的生命体征。因为胚胎期第11天(E11.5)为胎肝发育关键期,故收集该阶段的胎鼠肝脏标本。此外,分别收集母鼠血样和肝组织、出生后第一天(PND1)新生鼠的肝组织样本。对各标本进行生化指标分析、红油染色、免疫组化染色、免疫荧光染色、蛋白免疫印迹分析等。结果:服用VPA的癫痫患者检测到脂肪肝发展的B超影像图,然而血清学中糖脂代谢指标未有明显变化。产前VPA暴露后,母鼠血样中总胆固醇和成纤维细胞生长因子-21(FGF21)含量明显增加。经免疫染色和免疫印迹分析显示,母鼠肝组织中促进脂质摄取的FGF21、CD36蛋白明显上调,而内源性调节脂质输出的ApoB蛋白表达减少。此外,产前高剂量VPA干预的胎鼠E11.5和新生鼠PND1肝匀浆中甘油三酯(TG)、FGF21水平显著增加。油红染色显示,产前VPA干预的胎鼠和新生鼠肝组织中油滴生成增加。而产前高剂量VPA干预的胎鼠和新生鼠肝组织关键脂调控FGF21、CD36蛋白明显增加,而细胞内ApoB蛋白表达下调。结论:抗癫痫药物VPA可诱导癫痫患者肝组织脂质代谢紊乱的风险。此外,产前VPA干预可能增加子代肝组织细胞脂质代谢功能的干扰效应,其分子机制与VPA诱导肝细胞内脂质物质的“摄入”与“输出”的功能性障碍有关。本研究的结果可为临床医生指导癫痫孕妇慎重服用VPA类药物提供科学依据。