结晶是医药生产中重要的单元操作,超过90%的药物活性组分均以晶体形式存在。晶体的平均粒径及其分布显著影响产品稳定性、流动性等质量指标,是结晶过程优化和控制的关键目标。传统结晶过程优化多停留在实验设计和试错阶段,无法快速挖掘过程本质。近年来,过程分析技术的快速发展,已实现关键过程参数及产品多重质量指标的实时测量,成为强化过程控制的重要工具。本研究集成多种过程分析技术、多重数据分析处理方法和基于PID及过程模型的控制策略,构建结晶过程自动控制系统(Crystallization Process Automatic Control System,CPACS)。CPACS利用化学计量学建模,将采集得到的光谱、温度等信息汇总,实时分析处理,从多变量角度挖掘过饱和度等关键变量的演变规律,加深对结晶过程的理解。近一步地,采用恒定过饱和度控制与基于群体粒数衡算(PB)模型等多种控制策略,对产品粒度进行调控。本研究以阿司匹林-乙醇体系为案例,验证所构建CPACS在多重变量监测、数据实时处理与关联以及粒度分布控制的可行性。主要包含以下内容:(1)采集阿司匹林-乙醇体系的紫外光谱,使用遗传算法筛选建模有效波段,以偏最小二乘法(PLS)建立浓度预测模型,所建立模型对训练集与验证集数据的预测值与实验值的相对误差在±2.53%以内,实现实验范围浓度准确预测。在此基础上,利用CPACS对阿司匹林在乙醇中溶解度自动测量。与重量法对比,平均相对误差为3.28%。采用多个经典热力学方程对数据拟合,相关系数均大于0.9991;(2)利用CPACS测定体系介稳区,相较浊度法,本方法更灵敏。结果表明介稳区宽度随降温速率增大而变宽,随搅拌速率增大而变窄;(3)以PB模型和质量守恒方程为基础,模拟结晶过程溶液浓度与粒度变化,并以浓度模拟值与CPACS获取实验值的残差平方和为目标函数,对晶体生长动力学参数进行估计。采用三维成像系统验证估算参数,生长速率数量级相同,平均相对误差为13.55%;(4)CPACS采用PID控制溶液维持在恒定的过饱和度,获取粒度分布更窄的产品。另一方面,以平均粒径为350μm为目标,通过PB模型优化出最佳降温曲线,并利用此降温曲线控制结晶过程,最终获取平均粒度为347μm的产品。