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本论文工作包括两部分:第一部分是雷公藤内酯醇结构衍生物的合成与药理活性研究；第二部分是新型离子氢化还原体系ZnI2/Et3SiH的发现及应用研究。
1.雷公藤内酯醇结构衍生物的合成与药理活性研究
雷公藤(TripterygiumwilfordiiHookF.)是我国拥有的一种资源比较丰富的传统中草药,早期主要用于治疗类风湿性关节炎、慢性肾炎、红斑狼疮和银屑病。
雷公藤内酯醇(Triptolide)是一种具有三环氧基团以及一个α,β-不饱和五元内酯环结构的构型独特的松香烷型二萜化合物,是雷公藤植物中公认的主要活性成分之一,具有明显的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤及抗雄性生育等生物活性,国内外多个研究小组和机构对雷公藤内酯醇及其类似物进行了包括全合成、结构多样性改造及药理活性方面的广泛研究。
通过对以往雷公藤内酯醇结构改造与修饰工作的全面总结及已有构效关系的深入研究,我们设计并合成了两大类新型的雷公藤内酯醇衍生物。第一大类是专门针对雷公藤内酯醇的C14-位进行的改造,具体又可分为C14-位螺环取代、C14-位引入小分子边链且叔羟基为α构型、C14-位为平面结构以及C14-位引入含氮原子基团的四类雷公藤内酯醇衍生物。第二大类衍生物是基于雷公藤内酯醇母核中的三环氧基团展开的,从雷酚内酯出发,经过五步反应合成到关键的C7,C8-单环氧中间体,在此基础上进一步环氧化得到了三种不同的双环氧异构体,另外又利用Corey亚甲基化试剂引入环丙基团。
对所合成的两大类新型雷公藤内酯醇结构衍生物,我们进行了抗肿瘤活性与免疫抑制活性方面的测试与评价。不仅进一步总结了结构与活性去系,并且从中发现了若干具有高效低毒特点的化合物,最有代表性的两个化合物是149(LLDT-67)与166(LLDT-144)。这些工作对于今后的结构改造和作用机制研究,以及药物开发与应用都具有极为重要的意义。
2.新型离子氢化还原体系ZnI2/Et3SiH的发现及应用研究。
离子氢化是一种新兴的非催化还原方法,具有反应条件相对温和,操作简便,能还原多种官能团等特点,但目前广为使用的经典离子氢化反应对仍存在一些不同程度的弊端,例如广泛使用的质子供体三氟醋酸酸性较强,使得许多对酸敏感的基团对其缺乏耐受性；而常用的Lewis酸三氟化硼-乙醚条件相对剧烈,往往会破坏底物中的环丙、缩酮、环氧、硅醚等基团,限制了其在有机合成中的应用。
在对人工合成的新型醛固酮拮抗剂屈螺酮(Drospirenone)的合成研究过程中,我们发现了一种理想的新型离子氢化还原体系:ZnI2/Et3SiH,将其运用到屈螺酮的合成工作中,能够在甾体底物控制的手性诱导下,以良好的收率立体选择性的还原叔羟基官能团。通过对其系统的方法学研究,我们发现它不仅能够以良好的收率立体选择性的还原雄甾烷7-位叔羟基官能团,还能够有效的将芳香醛、芳香酮以及α,β-不饱和酮的羰基还原为亚甲基,同时对连用不同吸电子或供电子性基团的底物又体现出了反应活性方面的差异。许多对酸敏感的保护基团如环丙基、硅醚、缩酮等对其均表现出了比较良好的耐受性。该体系具有反应条件温和,操作简便,试剂无需进一步处理、方便易得等特点。优于有机合成中常规的Clemmensen与Wolff-Kishner氢化还原方法,对于传统的离子氢化还原方法而言是一种十分重要的补充与改进。