喹诺酮类药物经过近五十年的发展,已经成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物。统计资料显示,喹诺酮类药物的市场份额增长最快且已成为仅次于头孢菌素的第二大类抗感染化疗药物。目前有20余个品种应用于临床,10余个品种处于临床研发阶段。但是,随着它们的广泛使用,甚至滥用,其耐药菌迅速增加,加之它们本身存在某些缺点,所以对其结构进行改造和修饰,以期获得更加优秀的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点研究领域之一。如何在保持对革兰阴性菌优秀活性的基础上提高抗革兰阳性菌(特别是葡萄球菌和肺炎球菌)的活性是近十余年喹诺酮领域研究的主要方向之一。近几年新批准上市的加替沙星、曲伐沙星、莫西沙星和吉米沙星,它们都保持了第三代喹诺酮(如氧氟沙星、环丙沙星等)对革兰阴性菌的优秀活性,又明显提高了对革兰阳性菌的活性。然而,加替沙星因出现血糖代谢紊乱而撤出美国市场,曲伐沙星因出现严重肝毒性而被严格限制使用,莫西沙星和吉米沙星由于在中国已有专利保护,2017年前不能仿制。因此,对于我国来说,开发能够有效对付革兰阳性菌,特别是对付多重耐药性革兰阳性菌的结构新颖的喹诺酮类化合物已势在必行。构效关系研究表明,喹诺酮7-位取代基对其抗菌谱,抗菌活性和药代动力学均有明显的影响,且是唯一被允许有较大结构变化的位置,故对7-位取代基的化学改造是获得更优秀新氟喹诺酮类抗菌药的重要途径之一。事实上,近30余年来人们对这类化合物的结构修饰也主要集中在7-位,近年新上市的优秀喹诺酮类抗菌药(除佳诺沙星外)均是对该位取代基化学改造的结果。7-位上的取代基已由最初的哌嗪基(主要针对革兰阴性菌)演变至目前的氨基吡咯烷基和氨基哌啶基(在保持优秀抗革兰阴性菌活性的基础上,抗革兰阳性菌活性明显改善)。特别值得一提的是,将第三、四代头孢菌素7-位取代基中最常见的甲肟基片段引至3-甲氨基吡咯烷而开发成功的吉米沙星具有优秀的广谱活性和良好的药动学性质,目前已广泛用于治疗由细菌感染引起的系统性(尤其是呼吸道)疾病。此外,吉米沙星的甲基衍生物DW286及其相应的螺环类似物DW224a对耐药性革兰阳性菌的活性更强,前者目前已完成Ⅰ期临床试验,后者则已进入Ⅱ期临床试验阶段。借鉴以上3种氟喹诺酮研制的成功经验,我们试图利用药物设计中常用的“拼合”原理,将第四代头孢菌素中的优秀代表头孢噻利(Cefoselis)3-位上的氨基吡唑片段与吡咯烷/哌啶稠合,构建出2个结构全新的并环体系,即氨基吡唑与吡咯烷/哌啶并环体系。在此基础上,向其中的吡唑环1-位氮原子上引入甲基或羟乙基,或用其电子等排体氧原子替代,得到若干并环化合物。将这些侧链化合物与常见的喹诺酮母核相连,形成一系列7-位含有氨基吡唑/异嗯唑与吡咯烷/哌啶并环片段的氟喹诺酮类化合物。此外,我们还设计合成了一系列7-(3-甲基-3-氨基-4-甲氧亚胺基吡咯烷-1-基)氟喹诺酮类化合物。在初步评价上述新氟喹诺酮体外抗菌活性的基础上希望能筛选得到更具特点的候选化合物,为进一步深入研究打下基础。本论文研究工作分为以下三个部分：一、设计合成了5个系列7-位含有氨基吡唑/异噁唑与吡咯烷/哌啶并环片段的氟喹诺酮类化合物,并初步评价了它们的体外抗菌活性。发现目标物I-4对包括MRSA在内的金葡菌和包括MRSE在内的表葡菌具有良好的活性,且对肺炎链球菌的活性相当于或明显优于莫西沙星、吉米沙星、加替沙星和左氧氟沙星,值得进一步深入评价。二、设计合成了2个系列7-位含有1-羟乙基-5-氨基吡唑与吡咯烷/哌啶并环片段的氟喹诺酮类化合物,并初步评价了它们的体外抗菌活性。发现某些目标物对MRSA或MRSE显示较好的活性。三、设计合成了一系列7-(3-甲基-3-氨基-4-甲氧亚胺基吡咯烷-1-基)喹诺酮类化合物,其体外抗菌活性正在评价中。通过以上三部分研究工作,本论文共合成了102个化合物,其中未见文献报道的新化合物76个(包括62个目标化合物)。新化合物的结构均经MS、1H NMR确证,目标化合物还经HRMS进一步确证。同时,对其中两个7-位侧链化合物还通过单晶X-射线衍射分析,确定了它们的结构。总体而言,部分目标物对某些革兰阳性菌(包括耐药株)显示出较好的体外抗菌活性,但它们普遍对革兰阴性菌的活性较弱甚至无活性。尽管如此,这些研究工作的顺利完成以及由此得出的结论无疑进一步丰富了喹诺酮的构-效关系,同时也对我们今后在新喹诺酮的药学设计方面具有重要的参考价值。